nội khoa tim mạch

Thứ Tư, 10 tháng 5, 2017

Nhồi máu cơ tim Type 2: Sinh bệnh và những lưu ý trong chẩn đoán

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhồi máu cơ tim (NMCT) là nguyên nhân chính gây tử vong và tàn phế trên toàn thế giới. Năm 2012, định nghĩa toàn cầu lần 3 về NMCTvới sự tham gia của hội tim Châu Âu (ESC), trường môn tim mạch Mỹ (ACCF), hội tim Mỹ (AHA), liên đoàn tim thế giới (WHF) trong đó nhấn mạnh những điều kiện khác nhau có thể dẫn đến NMCT, tái khẳng định phân loạiNMCT (bao gồm 5 type) và cập nhật dữ liệu mới từ các dấu ấn sinh học⁽¹⁾.

BS Nguyễn Thanh Hiền

BS Trần Lệ Diễm Thúy

BS Thượng Thanh Phương

BS Dương Hiệp Hồ

Những điều này đã được chấp nhận bởi tổ chức y tế thế giới (WHO), cộng đồng y khoa và đưa vào áp dụng trong thực hành lâm sàng thường ngày. NMCT type 2 được phân loại với cơ chế bên dưới là thứ phát từ thiếu máu cục bộ (TMCB) do tăng nhu cầu O₂ và/hay giảm cung cấp O₂ cơ tim. Nguyên nhân của tình trạng này có thể do co thắt mạch vành (MV), thuyên tắc MV (coronary embolism), thiếu máu, loạn nhịp tim, tăng hay hạ HA...⁽²⁾Tỷ lệ NMCT type 2 chính xác vẫn chưa được xác định trên dân số chung và thay đổi tùy theo nghiên cứu, ước tính nó khoảng4% ở BN bị NMCT tái phát và khoảng 2-10% /NMCT chung⁽³⁾. Tử vong của bệnh còn cao do bệnh lý nền nặng đặc biệt khi nhận định chưa phù hợp là NMCT type 1 dẫn đến việcbắt đầu những điều trị có thể gây hại thêm cho bệnh nhân vốn dĩsẵn có nhiều bệnh nặng kết hợp.Trên lâm sàng, chẩn đoán NMCT chúng ta thường gặp 5 nhóm sau: ŒBN bịNMCT có huyết động bình thường hoặc RL huyết động nhẹ, BN chẩn đoán NMCT có RL huyết động nặng hơn (Killip III- IV) có/không kèm SHH cần thở máy, ŽBN được cấp cứu hồi sức ngừng tuần hoàn-hô hấp và được theo dõi do BMV/NMCT, BN vào khoa cùng lúc có ≥ 2 chẩn đoántrong đó có NMCT, BN nhập viện vì nguyên nhân khác sau đó phát hiện thêm chẩn đoán NMCT. Ba nhóm BN đầu thường dễ chẩn đoán và việc điều trị theo đúng khuyến cáo hiện hành. Hai nhóm BN sau thường được thảo luận nhiều trong các cuộc hội chẩn và cũng là 1 thách thức ngay cả cho BS tim mạch. Như vậy đứng trước BN bệnh cảnh toàn thân nặng có kết quả xét nghiệm troponin tăng,đặc biệt trong thời đại troponin siêu nhạy (hs-troponin), người BS cần phải trả lời 2 câu hỏi: 1)Có NMCT không? 2) Nếu là NMCT thì đây là NMCT type 1 (có sự thành lập huyết khối/mảng xơ vữa không ổn địnhtrong lòng MV àcó vai trò của kháng đông, ức chế tiểu cầu kép và tái thông mạch...) hay NMCT type 2 (không liên quan đến hình thành huyết khối mới mà do mất cân bằng cán cân cung cầu gây nên từ bệnh lý nền của BN àđiều trị bệnh nền là chủ yếu). Để trả lời các câu hỏi này, bài viết dưới đây chúng ta cùng làm rõ 3 vấn đề sau:

1. Cơ chế làm tăng troponin, đặc biệt trong một số tình huống lâm sàng thường gặp là gì? Các thế hệ xét nghiệm troponin giúp ích ra sao trong chẩn đoán NMCT?

2. Ranh giới giữa tổn thương cơ tim không do TMCB kèm hoại tử và NMCT là gì?

3. Ranh giới giữa NMCT type 1 và type 2 là gì?

II. GIẢI QUYẾT VẤN ĐỀ

1. Cơ chế làm tăng troponin, đặc biệt trong một số tình huống lâm sàng thường gặp là gì? Các thế hệ xét nghiệm troponin giúp ích ra sao trong chẩn đoán NMCT?

1.1. Cơ chế tăng troponin

Các dấu ấn sinh học để phát hiện tổn thương cơ tim được ưa chuộng là troponin, nóbao gồm ba tiểu đơn vị điều hòa tiến trình co bóp qua trung gian Ca2+. Các tiểu đơn vị này gồm troponin C gắn kết với Ca2+, troponin I (TnI) gắn kết với actin ức chế sự tương tác actin-myosin và troponin T (TnT) gắn kết với tropomyosin qua đó gắn phức hợp troponin lên vi sợi cơ (Hình1). Mặc dù hầu hết TnT được kết hợp trong phức hợp nhưng có khoảng 6% đến 8% TnTtự do hòa tan trong bào tương và riêng TnI thì có khoảng 2% đến 3% được tìm thấy trong bào tương. Sau khi tế bào cơ tim bị tổn thương, phóng thích ban đầu troponin là từ bào tương và tiếp sau đó là phóng thích từ các cấu trúc (phức hợp gắn kết vi sợi cơ-myofilament bound) (Hình 1). Các gen mã hóa TnT và TnI là khác nhau cho cơ tim và cơ vân cho phép sản sinh ra các kháng thể chuyên biệtcho riêng cơ tim (cTnT và cTnI) và giúp có thể định lượng chúng⁽²⁾.

Hình 1: cơ chế phân tử giải thích tăng tropinin trong tuần hoàn⁽²⁾

Từ hình 1 chúng ta nhận thấy: phóng thích dấu ấn sinh học vào tuần hoàn sẽ bắt đầu với thiếu máu cục bộ kéo dài, nặng hơn là tình trạng hoại tử và dẫn đến mất sự toàn vẹn của màng tế bào cơ tim. Sau khi màng tế bào cơ tim bị phá vỡ, các dấu ấn sinh học tự dosẵn có trongbào tương (myoglobin, troponin...)được phóng thích trước tiên.Myoglobin, troponin và đồng phânCK được phóng thíchngay tức khắc và nồng độ trong máu tăng lên một cách nhanh chóng vượt giới hạntrên của điểm cắt. Sự phóng thích các dấu ấn sinh học nhiều hơn tiếp sau đó là từ phá vỡ các vi sợi cơ (myofilaments) và có thể tiếp tục trong vài ngày tiếp theo (mũi tên tách ra ba đầu). Các dấu ấn sinh học này bắt đầu khuếch tán vào các khoảng gian bàorồi vào vi tuần hoàn và hệ bạch huyết quanh khu vực của vùng nhồi máu. Nồng độ các chất này trong hệ tuần hoàn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm vị trí tổn thương trong nội bào, trọng lượng phân tử, lưu lượng máu, dòng chảy bạch huyết tại chỗ, và tốc độ thải trừ khỏi máu. Mức độ troponin có thể tăng lên khoảng 20 đến 50 lần giới hạn trên của quần thể tham khảo (bách phân vị 99th) ở những bệnh nhân có NMCT cấp "cổ điển" và hoại tử cơ tim đủ lớn. Hiện tại chúng ta có thể chẩn đoán tình trạng vi nhồi máu (microinfarction) bằng các xét nghiệm có độnhạy cao hơn ngay cả khi chỉcó tăng nhẹ troponin trên mức giới hạn trên, trong khi CK-MB và xét nghiệm troponin từ thế hệ cũ có thể vẫn còn dưới mức giới hạn quyết định cóNMCT⁽²⁾.

Bên cạnh tình trạng TMCB cơ tim, có rất nhiều nguyên nhân khác gây tăng troponin trong thực lâm sàng (bảng 1)⁽¹⁾.

Cơ chế chính có thể giải thích cho các tình trạng này⁽⁴⁾:

· Do hoại tử tế bào cơ tim: do thiếu máu, nhồi máu, viêm, thâm nhiễm, chấn thương, nhiễm độc, do nguyên nhân chuyển hoá.

· Do chết chương trình: các tế bào cơ tim bị chết chương trình do hoạt hoá men caspase.

· Do các tế bào phóng thích các chất ly giải troponin từ sự thoái hoá các chất trong cơ thể.

· Do sự tăng tính thấm của màng tế bào: tổn thương màng tế bào cơ tim và làm thay đổi tính thấm màng tế bào.

1.2. Cơ chế tăng troponin trong các tình huống lâm sàngđặc biệt^{(1, 5)}

Có 5 nguyên nhân gây tăng troponin rất cao (Very high troponin levels): NMCT, viêm cơ tim, bệnh cơ tim do stress (Takotsubo –ít gặp), shock phản vệ (hiếm) và bệnh thận mạn. Ba nguyên nhân đầu thường có động học troponin tăng rồi giảm. Hai nguyên nhân sau xu hướng ít có động học.Nồng độ troponin càng cao, khả năng bị NMCT hoặc viêm cơ tim càng cao. Tuy nhiên hiện vẫn chưa có ngưỡng troponin đơn độc nào để phân định các nguyên nhân này. Định nghĩa toàn cầu lần 3 về NMCT năm 2012 đã đưa rasơ đồ và đánh giá cho các tình huống lâm sàng có thể gây tổn thương cơ tim hoặc nhồi máu cơ tim

Hình 2: Các tình huống lâm sàng khác nhau có thể gây tổn thương cơ tim hoặc NMCT⁽¹⁾

- BN thực hiện các thủ thuật tim mạch:

Bất thường mới ST-T là thường gặp ở BN phẫu thuật tim. Khi sóng Q bệnh lý mới xuất hiện, NMCT type 1 hoặc type 2 nên xem xét, đặc biệt khi nó đi kèm với tăng dấu ấn sinh học tim, bất thường vận động vùng mới hay huyết động không ổn định.Thủ thuật cắt đốt các rối loạn nhịp (ấm hoặc lạnh) có thể gây tổn thương và hoại tử cơ tim. Sự lan rộng của tổn thương có thể đánh giá bằng đo lường troponin. Tuy nhiên việc tăng troponin trong trường hợp này không được gọi (dán nhãn) là NMCT.

Những thủ thuật mới như đặt van ĐMC qua cathether (TAVI) hoặc kẹp van 2 lá (mitral clip) có thể gây tổn thương cơ tim và hoại tử. Cả 2 thủ thuật đều gây tổn thương trực tiếp cơ tim và gây TMCB do thuyên tắc hoặc tắc nghẽn MV. Tương tự như với CABG, tăng dấu ấn tim rõ có tiên lượng xấu nhưng dữ liệu chưa sẵn có. Tiêu chuẩn cải tiến được đề nghị cho chẩn đoán NMCT 72 giờ sau TAVI nhưng hiện còn quá ít bằng chứng và cũng có thể hợp lý khi áp dụng cùng tiêu chuẩn như CABG.

- BN thực hiện các thủ thuật ngoài tim:

NMCT quanh thủ thuật là biến chứng mạch máu nặng thường gặp ở BN chịu những PT lớn ngoài tim. Biến chứng này đi kèm với tiên lượng xấu và hầu hết thường không có triệu chứng TMCB. Cần theo dõi thường quy dấu ấn sinh học tim trước và 48-72 giờ sau thủ thuật ở BN nguy cơ cao. Các nghiên cứu ở BN có PT ngoài tim cho thấy nhiều trường hợp NMCT được chẩn đoán trong bối cảnh mất cân bằng kéo dài cung-cầu oxy cơ tim và nếu kèm tăng và/hoặc giảm troponin là chỉ điểm NMCT type 2. Tuy nhiên, nghiên cứu tử thiết những BN tử vong do NMCT quanh thủ thuật cho thấy có hiện tượng vỡ mảng xơ vữa, kết tập tiểu cầu và hình thành huyết khối (NMCT type 1) xảy ra ở 1 nửa các biến cố này. Do có sự khác biệt trong tiếp cận điều trị nên việc theo dõi sát lâm sàng để quyết định là cần thiết.

- Rối loạn nhịp nhanh/chậm:

Nguyên nhân thường gặp do đau, tăng hoạt động hệ giao cảm, do dùng thuốc hoặc do ngưng đột ngột thuốc(VD ức chếβ). Cơ chế tăng troponin trong trường hợp này là cơ tim bị hoại tử do nhịp nhanh, tình trạng viêm cơ tim sẵn có, rối loạn chức năng cơ tim do sự thay đổi thể tích của các buồng nhĩ và thất, tăng áp trong buồng tim hoặc vi huyết khối mạch vành⁽⁴⁾.

- Suy tim:

Tăng troponin ở BN suy tim do nhiều nguyên nhân. NMCT type 1 là nguyên nhân quan trọng và luôn cần xem xét ở BN có suy tim mất bù cấp. NMCT type 2 có thể do tăng áp lực căng thành, tắc nhánh nhỏ MV, RL chức năng nội mạc, thiếu máu hoặc tụt HA. Bên cạnh NMCT type 1 và 2, hiện tượng chết tế bào theo chương trình, tổn thương tế bào trực tiếp liên quan đến viêm, TK-thể dịch, viêm cơ tim, bệnh cơ tim do stress..đều có thể gây tăng troponin bất thường.

Trong thực hành, BN vào viện vì suy tim mất bù cấp, cần đo troponin với mục đích xác nhận hoặc loại trừ NMCT type 1 là yếu tố thúc đẩy. Chẩn đoán NMCT type 1 khi biểu hiện động học rõ với tăng và/hoặc giảm có ý nghĩa troponin kèm triệu chứng TMCB, thay đổi TMCB mới trên ECG hoặc mất vùng chức năng tim mới trên test không xâm lấn. Một điều lưu ý ở đây là trên siêu âm tim nếu ghi nhận buồng tim đã dãn to và thành tim có vùng mỏng, vô hoặc loạn động có thể là dấu hiệu TMCB nhưng là TMCB cũ và sẽ không phù hợp để cung cấp 1 bằng chứng của tiêu chuẩn TMCB mới trong định nghĩa về NMCT.Giải phẫu MV đã biết trước sẽ giúp ít rất nhiều cho chẩn đoán, nếu ĐMV bình thường thì NMCT type 2 hoặc do cơ chế không MV có thể giải thích tăng bất thường troponin. Khi giải phẫu MV chưa được biết thì việc tăng troponin vượt quá 99th URL đơn thuần không thiết lập chẩn đoán NMCT cấp và cũng không xác định cơ chế bên dưới gây tăng troponin. Trong trường hợp này, những thông tin thêm từ CMV, tưới máu cơ tim, MRI sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn nguyên nhân bên dưới.

- Tăng huyết áp nặng:

Tăng huyết áp không được kiểm soát tốt về lâu dài sẽ làm tăng sức căng thành cơ tim, làm phì đại thất trái, tái cấu trúc cơ tim và dẫn đến bệnh cơ tim do tăng huyết áp. Phì đại thất trái xảy ra khi thất trái làm việc quá sức để bơm máu vào hệ tuần hoàn và chống lại kháng lực mạch hệ thống. Vì vậy khi đó cơ timđòi hỏi nhiều chất dinh dưỡng và oxy hơn. Khi mất đi cán cân cung-cầu thì cũng sẽ gây phá huỷ màng tế bào,có thể kết hợp cùng tổn thương do tắc nghẽn MV gây thiếu máu cơ tim và làm tăng troponin⁽⁴⁾.

- Bệnh thận mạn:

Tăng troponin tim ở BN bệnh thận mạn sẽ làm tăng nguy cơ tử vong,giảm thời gian sống còn của BN. Nguyên nhân chính xác chưa được sáng tỏ. Nhiều tác giả cho rằng có thể do tổn thương tế bào cơ tim dưới lâm sàng, các đáp ứng viêm trong suy thận, tăng tính thấm màng tế bào và do quá tải thể tích mạn tính. Ngoài ra, bệnh thận mạn cũng có thể gây ra các ổ vi nhồi máu từ đó làm tăng troponin tim. Vì vậy, khi tăng troponin ở bệnh nhân bệnh thậnnên thực hiện lặp lại các xét nghiệm troponin để theo dõi diễn biến động học. Troponin I trong trường hợp này được ưa chuộng hơn troponin T vì không cần điều chỉnh điểm cắt cho ngưỡng chẩn đoán,Quan trọng là nên theo dõi khuynh hướng tăng hay giảm troponin giúp chẩn đoán phân biệt với NMCT để có hướng xử lý và điều trị đúng đắn.

Bảng 2: Ngưỡng troponin cần điều chỉnh ở BN có rối loạn chức năng thận⁽⁶⁾

Xét nghiệm	Ngưỡng chẩn đoán tối ưu cho BN có RL CN thận so với ngưỡng 99^th giá trị tham khảo
Abbott hsTnI	1.1 lần
Roche hsTnT	2.1 lần
Siemens hsTnI (Đang nghiên cứu)	3.6 lần
Beckman hsTnI (Đang nghiên cứu)	2.8 lần
Abbott cTni	1.0 lần
Siemens Ultra-sTnI	1.2 lần
Beckman Accu sTnI	0.9 lần

- Đột quỵ cấp:

Các bệnh lý tổn thương hệ thần kinh trung ương nặng do đột quỵ thiếu máu hay đột quỵ xuất huyết cũng làm tăng troponin. Đột quỵ thiếu máu và nhiều loại xuất huyết não làm tổn thương hệ thần kinh của toàn cơ thể trong đó nhịp tim và hệ dẫn truyền của tim được điều chỉnh bởi hệ thần kinh tự động. Vì vậy, các tổn thương não có thể ảnh hưởng đến chức năng tim và rối loạn nhịp tim. Tăng troponin tim trong trường hợp này là có sự phá hủy cơ tim do mất cân bằng của hệ thần kinh tự động dẫn đến tăng hoạt động giao cảm, tăng catecholamin ảnh hưởng lên tế bào cơ tim. Theo dõi động học troponin, tìm và đánh giá các bằng chứng TMCB mới trên tim (theo đúng định nghĩa về NMCT) là cách tiếp cận quan trọng trong biện luận chẩn đoán và định hướng điều trị.

- BN nằm hồi sức tích cực (ICU):

Các tình trạng gây mất cân bằng cung cầu oxy cơ tim ngoài ĐMVluôn sẵn có tại khoa HSCC: choáng (do tim, giảm thể tích, nhiễm trùng), suy hô hấp nặng, thiếu máu nặng, THA với có/ không phì đại thất trái, RL nhịp nhanh/ nhịp chậm, RL chức năng nội mô....Tăng troponin khá thường gặp ở BN nằm ICU và thường đi kèm với tiên lượng xấu bất chấp tình trạng bệnh nền là gì. Một vài trường hợp tăng troponin phản ánh NMCT type 2 gây ra do tình trạng tăng nhu cầu oxy cơ tim trên nền BMV, một số khác do tình trạng tăng catecholamine hoặc ngộ độc trực tiếp từ chất độc trong tuần hoàn. Hơn thế nữa, một vài trường hợp NMCT type 1 cũng có thể xảy ra. Đó thường là 1 thử thách cho nhà lâm sàng và cần có kế hoạch hành động khi troponin tăng ở BN với bệnh lý nặng ở một hoặc nhiều cơ quan. Khi bệnh nặng hồi phục, cần có quyết định tiếp theo là có hay không và dùng phương pháp gì để đánh giá BMV hoặc bệnh tim cấu trúc, điều này tùy thuộc vào yếu tố nguy cơ xơ vữa và tình trạng lâm sàng cụ thể từng BN.

1.3. Các thế hệ xét nghiệm troponin

Hình 3: Khoảng phát hiện của các thế hệ xét nghiệm troponin khác nhau⁽⁷⁾.

Như trong hình 3, đường màu xanh đại diện cho dao động của troponin trong người bình thường. Ngay sau khi khởi phát nhồi máu cơ tim, phóng thích troponin tự do sẵn có trong bào tương do thiếu máu cục bộ hoặc có tình trạng vi hoại tử (đường màu cam) làm tăng nhẹ troponin vàđã có thểđược phát hiệnbởi các xét nghiệm troponin có độ nhạy cao. Sau 2-6 giờ của NMCT có sự gia tăng đáng kể troponin phản ánh hoại tử cơ tim rộng (đường màu đỏ). Chỉ có sự gia tăng đáng kể tại thời điểm này của troponin, cácxét nghiệm troponin thế hệ đầu tiên và hiện tạimới có thể phát hiện được. Như vậy, sự ra đời của xét nghiệm troponin siêu nhạy giúp phát hiện mức độ thấp hơn của troponin bao gồm chỉ trong tình trạng thiếu máu cục bộ/vi hoại tử (tăng độ nhạy) và thậm chí cả trong một số dao động bình thường (giảm độ chuyên). Điều này mang ý nghĩa rất lớn trên lâm sàng giúp người BS không bỏ sót căn bệnh nguy hiểm này mà việc điều trị nó kịp thời theo y học hiện hành đã cải thiện rất nhiều cho tiên lượng người bệnh. Giá trị lợi ích của xét nghiệm troponin siêu nhạy (hsTroponin) được khẳng định trong khuyến cáo về NMCT của ESC 2015⁽⁸⁾

Bảng 3: Lợi ích của hsTroponin so với Troponin chuẩn

So với mẫu Troponin chuẩn, hsTroponin có các đặc điểm:

· Có giá trị tiên đoán âm cao hơn cho NMCT cấp

· Giảm được “khoảng mù troponin” dẫn đến phát hiện NMCT cấp sớm hơn

· Tăng 4% trị tuyệt đối và 20% trị tương đối phát hiện NMCT typ 1 và làm giảm chẩn đoán ĐTN không ổn định

· Làm tăng gấp 2 lần phát hiện NMCT typ 2

Mức độ hsTroponin nên được diễn dịch như 1 dấu ấn định lượng cho tổn thương cơ tim (mức độ tăng cao hơn, khả năng phù hợp với NMCT nhiều hơn)

· Tăng hơn 5 lần giới hạn trên giá trị tham khảo có giá trị tiên đoán dương cho NMCT typ 1 cao (> 90%)

· Tăng đến 3 lần giới hạn trên giá trị tham khảo có giá trị tiên đoán dương cho NMCT cấp chỉ ở mức giới hạn (50-60%) và có thể gặp phổ rộng các tình trạng khác

· Cũng thường phát hiện được troponin trong tuần hoàn ở những người khỏe mạnh

Mức độ Troponin tăng và/hoặc giảm khác biệt giữa tổn thương cơ tim cấp và mạn (sự thay đổi rõ ràng hơn, khả năng phù hợp NMCT cấp cao hơn)

Chẩn đoán nhanh và phân tầng nguy cơ là quan trọng cho điều trị cải thiện sống còn trong NSTE-ACS và để giúp điều chỉnh chiến lược điều trị theo nguy cơ ở từng cá thể. Trong bối cảnh này, troponin nhận được sự chú ý đặc biệt trong khuyến cáo ESC năm 2015. So với troponin qui ước, những mẫu thử này cho phép phát hiện một cách đáng tin cậy ngưỡng troponin được phóng thích thấp hơn trong tuần hoàn, nên có giá trị tiên đoán âm cao hơn và giảm được “khoảng mù troponin”, góp phần phát hiện sớm hơn hội chứng MV cấp. Vì thế, mẫu thử hsTroponin (troponin siêu nhạy) hiện tại được khuyến cáo hơn là mẫu troponin qui ước (I, A).

2. Ranh giới giữa tổn thương cơ tim không do TMCB kèm hoại tử và NMCT là gì?

Trả lời cho câu hỏi trên là BN đã có thỏa đầy đủ 2 tiêu chuẩn theo định nghĩa toàn cầu lần 3 về NMCT cấp⁽¹⁾:

1) Tăng và/hoặc giảm dấu ấn sinh học tim (thường dùng Troponin)động học, với ít nhất một giá trị trênbách phân vị99th giới hạn tham khảo trên (uper reference limit-URL)VÀ

2) Kèm với ít nhất một trong các dấu hiệu của thiếu máu cục bộ CẤPsau:

Ø Triệu chứng lâm sàngthiếu máu cục bộ cơ tim.

Ø Tiến triểnsóng Q bệnh lý trên ECG.

Ø Biến đổi mớiST-T một cách có ý nghĩa hoặc cóblock nhánh trái mớitrên ECG.

Ø Bằng chứng hình ảnh học mất mớivùng cơ tim còn sống hay bất thường vận độngvùngmới

Ø Xác định có huyết khối qua chụp MV hoặc tử thiết

Như vậy theo định nghĩa trên, những BN mặc dù có tăng troponin nhưng không chẩn đoán NMCT khi: troponin có tăng nhưng không động học (chưa thỏa tiêu chuẩn 1), troponin có tăng động học nhưng chưa ghi nhận bằng chứng của TMCB cấp(chưa thỏa tiêu chuẩn 2). Một điều lưu ý rằng NMCT là 1 bệnh lý cấp tính diễn tiến theo thời gian, nên những bằng chứng kèm theo bên cạnh tiêu chuẩn động học troponin không chỉ dừng lại ở bằng chứng TMCB đơn thuần (vì có thể là cũ hoặc đã là mạn tính trước đây) mà phải là các bằng chứng TMCB mới và có diễn tiến qua thời gian theo dõi.

Do tính chất quan trọng cóảnh hưởng lớn đến quyết định lâm sàng, dưới đây chúng ta cùng làm rõ các thành tố trong các tiêu chuẩn từ định nghĩa trên

2.1. Khi nào tăng troponin được gọi là tăng có động học?

Một cách khái quát, tăng troponin động học là chúng ta có thể vẽ được đường biểu diễn nồng độ phóng thích troponin trong máu theo thời gian tương tự như trong các đồ thị mô tả kinh điển nồng độ troponin trong NMCT cấp

Hình 5: Động học dấu ấn sinh học tim trong NMCT⁽²⁾

NMCT là một biến cố cấp tính gây giảm tưới máu cơ tim, tình trạng hoại tử cơ tim gây phóng thích ồ ạt troponin vào tuần hoàn đạt đến đỉnh điểm cao nhất rồi giảm dần theo thời gian đến khi troponin được thải trừ hoàn toàn khỏi cơ thể, trừ khi có 1 tình trạng hoại tử tiếp tục lan rộng. Theo hình 5 ở trên cho thấy đường biểu diễn troponin theo thời gian dốc đứng ở triền lên (tăng ít nhất khoảng 50% giá trị 3giờ trước đó nếu trước đó không tăng hoặc tăng ít nhất 20% giá trị 3 giờ trước đó nếu trước đó có tăng) đạt đến đỉnh điểm 24-48 giờ sau khởi phát biến cố cấp tùy theo có tái tưới máu hay không. Sau đó nồng độ troponin trong máu giảm dần theo triền xuống, đường biểu diễn lài hơn triền lên (độ giảm khoảng 20% giá trị 3-6 giờ trước đó) rồi thải trừ dưới ngưỡng phát hiện của các xét nghiệm khoảng 7-10 ngày (Troponin I), 10-14 ngày (Troponin T)^{(2, 9)}. Như vậy trong thực hành, để có tiêu chuẩn động học troponin chúng ta phải lặp lại xét nghiệm troponin theo thời gian để chứng minh triền lên tăng dốc đứng, đạt đỉnh 24-48 giờ và troponin cải thiện dần ở triền xuống sau đó. Những trường hợp không thỏa tiêu chuẩn tăng rồi giảm động học như đường biểu diễn (không thỏa tiêu chuẩn 1 về định nghĩa NMCT) là những tình trạng tăng troponin mạn do nhiều cơ chế và nguyên nhân khác nhau đã đề cập ở trên. Những trường hợp thỏa tiêu chuẩn động học troponin chúng ta cần khảo sát tìm thêm bằng chứng TMCB mới (tiêu chuẩn 2) trước khi chẩn đoán NMCT.

2.2. Triệu chứng lâm sàng nào phù hợp hay chưa phù hợp cho TMCB?

Triệu chứng TMCBcó thể bao gồm sự kết hợp các triệu chứng khó chịu khác nhau từ ngực, chi trên, hàm dưới hay vùng thượng vị (có thể xảy ra khi gắng sức hoặc khi nghỉ ngơi) hoặc có các triệu chứng tương đương thiếu máu cục bộ như mệt, khó thở. Suy tim sung huyết hay sốc timmà không ghi nhận nguyên nhân bệnh tim không do BMV(non-CHD)được xem là triệu chứng tương đương TMCB. Các khó chịu do TMCB cấp phải kéo dàiít nhất 20 phút. Thông thường, sự khó chịu sẽ lan tỏa cả 1 vùng, không khu trú và không cóđiểm đau rõ, cũng không bị ảnh hưởng bởi vận động vùng ngực và tay, và nó thường kèm theo triệu chứng TK thực vật như toát mồ hôi, buồn nôn hoặc ngất.

Triệu chứng không điển hình như:mệt, nôn, buồn nôn, đau bụng…không được sử dụng như chỉ tiêu chẩn đoán (như triệu chứng đau thắt ngực tương đương) dù nó có ích về phương diện lâm sàng trong việc đạt chẩn đoán chính xác (nó chỉ là triệu chứng đi kèm).

Ngược lại, các triệu chứng không điển hình (như hồi hộp hoặc ngưng tim) hoặc thậm chí không triệu chứng có thể có NMCT đặc biệt ở các đối tượng như phụ nữ, người già, ĐTĐ.

Bằng chứng lâm sàng TMCB này trên thực tế đôi khi không thu thập được mặc dù chúng ta có thăm hỏi bệnh cùng người nhà BN như ở BN tai biến mạch máu não, BN nặng phải thở máy, sau phẫu thuật.. khi đó chúng ta hoàn thành chẩn đoán từ các bằng chứng khác của tiêu chuẩn TMCB cấp.

2.3. Các tiêu chuẩn ECG nào được khuyến cáo?^{(1, 2)}

ECG trong NMCT cấp (không có LBBB)	ECG trong NMCT cấp (trong bối cảnh LBBB)
*ST chênh lên*	· ST chênh lên ≥ 1mm và cùng chiều (concordant) với QRS (5 điểm) · ST chênh xuống ≥ 1mm ở V1, V2 hoặc V3 (3 điểm) · ST chênh lên ≥ 5 mm và ngược chiều (discordant) với QRS (2 điểm) Điểm số ≥ 3 có 98% đặc hiệu cho NMCT cấp
ST chênh lên mới tại điểm J ở 2 đạo trình liên tiếp với các giá trị điểm cắt sau: · ≥0.1mV ở tất cả chuyển đạo (trừ V2-V3) · Tại V2-V3 các điểm cắt sau §≥0.2mV ở nam ≥ 40 tuổi §≥0.25mV ở nam < 40 tuổi §≥0.15mV ở nữ
*ST chênh xuống và thay đổi sóng T*	ECG trong NMCT cũ (không phì đại thất trái và LBBB)
· ST chênh xuống mới với đi ngang hoặc chúc xuống ở 2 đạo trình liên tiếp · *Sóng T đảo ≥0.1mV liên tiếp 2 đạo trình có sóng R trội hoặc R/S > 1*	· Bất kỳ sóng Q ở V2-V3 ≥ 0.02s hoặc dạng QS ở V2-V3 · Sóng Q ≥ 0.03s và sâu ≥0.1mV hoặc có dạng QS ở I,II, avL, avF, hoặc V4-V6 trong bất kỳ nhóm 2 đạo trình liên tiếp (I, avL; V1-V6; II, III, avF) · Sóng R ≥ 0.04s ở V1-V2 và R/S ≥ 1 với sóng T dương cùng chiều trong trường hợp không có khiếm khuyết dẫn truyền.

2.4. Khi nào RL vận động vùng gợi ý là mới trên hình ảnh học?

Hình ảnh học có thể hữu ích trong chẩn đoán NMCT cấp vì khả năng phát hiện cao các bất thường về vận động vùng hoặc mất vùng cơ tim còn sống trong trong bối cảnh troponin tăng động học.Độ dày thành cơ tim và vận động vùng bất thường có thể được gây ra bởi NMCT cấp hoặc bởi bệnh lý khác như NMCT trước đây, cơ tim đờ hoặc ngủ đông. Những tình trạng không do thiếu máu cục bộ, chẳng hạn như bệnh cơ tim, các bệnh tim do viêm hoặc bệnh cơ tim do thâm nhiễm cũng có thể dẫn đến mất vùng cơ tim sống hay bất thường về mặt chức năng. Do đó, giá trị tiên đoán dương của hình ảnh trong NMCT cấp không cao, trừ khi những tình trạng này được loại trừ. Siêu âm tim cũng giúp cung cấp đánh giá nhiều nguyên nhân non-ischemic của đau ngực cấp, chẳng hạn như viêm cơ tim-màng ngoài tim cấp, bệnh van tim, bệnh cơ tim, thuyên tắc phổi hoặc bóc tách động mạch chủ. Nó cũng là kỹ thuật hình ảnh được lựa chọn cho việc phát hiện các biến chứng của NMCT cấp, bao gồm vỡ thành tự do tim, thông liên thất cấp, và hở van 2 lá do đứt cơ nhú hoặc doTMCB⁽¹⁾.

Siêu âm tim nếu ghi nhận buồng tim đã dãn to và thành tim có vùng mỏng vô hoặc loạn động có thể là dấu hiệu TMCB nhưng là TMCB cũ và sẽ không phù hợp để cung cấp 1 bằng chứng của tiêu chuẩn TMCB mới trong định nghĩa về NMCT. Nếu ghi nhận buồng tim không dãn, thành tim không mỏng mà có RL vận động vùng gợi ý RL vận động vùng mới là đóng góp 1 bằng chứng TMCB mới trong tiêu chẩn NMCT. Điều này càng có ý nghĩa khi chúng ta loại trừ các bệnh lý khác gây RL vận động vùng hoặc khi BN đã có bằng chứng bình thường trên siêu âm tim trước đây

3. Ranh giới giữa NMCT type 1 và type 2 là gì?

Hình 6: Thiếu máu cục bộ cơ tim và nhồi máu cơ tim⁽²⁾.

Theo hình 6, TMCB và NMCTcó thể là kết quả từ nhiều tiến trình BMV khác nhau bao gồm co thắt MV, tăng nhu cầu oxy cơ tim trên nền tổn thương mạch vành cố định, và xói mòn hoặc vỡ mảng xơ vữa dẫn đến hình thành huyết khối cấp tính và gây thiếu máu cục bộ. Tất cả đều gây nên tình trạng mất cân bằng cán cân cung cầu oxy cơ tim vàcó thể thúc đẩy các triệu chứng thiếu máu cục bộ, khi tình trạng này đủ nghiêm trọng hoặc kéo dàithì sẽ dẫn đến hoại tử hoặc NMCT. Những biến cốkhông qua trung gian huyết khối (hình 6nửa dưới, bên trái) thường điển hìnhgây dạng STkhông chênh lên trên ECGvànếu thiếu máu cục bộ nặng, đủ lâu có thể gây tăng các dấu ấn sinh học hoại tử tim, trong trường hợp đó chúng được phân loại NMCT type 2. Các tổn thương huyết khối trên nềnxơ vữa là biến cố sinh bệnh học chủ yếu của một hội chứng vành cấp. Việc giảm dòng chảy có thể được gây ra bởi một huyết khối tắc mạch hoàn toàn (hình 6nửa dưới, bên phải), hoặc bởi một huyết khối gâybán tắc MV(hình 6 nửa dưới, giữa) và tình trạng thiếu máu cục bộ này có thể xảy ra với có hoặc không có ST chênh lên trên điện tâm đồ. NMCT type 2 còn có thể do tình trạng co thắt MV/RL chức năng nội mạc, mất cân bằng cung cầu oxy cơ tim trên nền MV bình thường (mất cân bằng cung cầu đơn thuần) hay MV có mảng xơ vữa cố định⁽²⁾(phía trên hình 6).

Như vậy NMCT có ST chênh lên là NMCT type 1 (cần loại trừ ST chênh lên thoáng qua do co thắt MV) còn NMCT không ST chênh lên có thể là NMCT type 1 (có thành lập huyết khối/xơ vữa) hoặc NMCT type 2 (không sinh huyết khối/xơ vữa, mà do mất cân bằng cung cầu oxy cơ tim). Do đó ở 1 BN thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT (có động học troponin và bằng chứng TMCB mới) và không có ST chênh lên trên ECG (NMCT không ST chênh), đâu là ranh giới giữa NMCT type 1 và típ 2? câu trả lời là khi trên lâm sàng BN có các tiêu chuẩn giảm cung, tăng cầu hay kết hợp cả 2. Các tiêu chuẩn này chưa có sự đồng thuận của các tác giả và chưa có khuyến cáo cụ thể từ các hiêp hội uy tính trên thế giới. Năm 2013, tác giả Lotte Saabycùng cộng sự với sự tham gia của Kristian Thygesen (GS chủ tọa cho bản định nghĩa toàn cầu lần 3 về NMCT) đã đề nghị cụ thể các tiêu chuẩn về mất cân bằng cung cầu oxy cơ tim trong NMCT type 2^{(10, 11)}:

- Các tình trạng giảm cung cấp oxy cơ tim:

· Thiếu máu được định nghĩa là khi hemoglobin <5.5 mmol / L đối với nam và <5.0 mmol / L đối với nữ;

· Sốc được định nghĩa khi là huyết áp tâm thu <90 mm Hg cùng với các dấu hiệu của rối loạn chức năng cơ quan (toan chuyển hóa, PaO2 <60 mmHg, thiểu niệu <30 mL/h trong vòng ít nhất 3 giờ, hoặc có biểu hiện bệnh lý não).

· Nhịp chậm đòi hỏi phải điều trị bằng thuốc hoặc tạo nhịp.

· Thuyên tắc mạch vành trong bối cảnh của tăng nguy cơ tắc mạch (viêm nội tâm mạc tim trái, huyết khối trong buồng tim, có bằng chứng huyết khối tĩnh mạch, tồn tại lổ bầu dục hoặc thông liên nhĩ).

· Suy hô hấp với PaO2 oxy động mạch <60 mmHg và có dấu hiệu lâm sàng của suy hô hấp cấp tính kéo dài≥20 phút

- Các tình trạng tăng nhu cầu oxy cơ tim:

· Nhịp nhanh thất kéo dài ≥ 20 phút

· Nhịp nhanh trên thất kéo dài≥ 20 phút với tần số thất> 150 nhịp/phút;

· Phù phổi cấp do THA được định nghĩa là sự hiện diện của HA tâm thu> 160mm Hg, dấu hiệu phù phổi, và đòi hỏi phải điều trị với nitrate hoặc lợi tiểu.

· THA với huyết áp tâm thu> 160 mm Hg kèm phì đại thất trái siêu âm tim hoặc ECG.

Trong thực hành 1 tình huống lâm sàng khá thường gặp là BN có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT (động học troponin và có bằng chứng TMCB mới), lại có nhiều yếu tố nguy cơ sinh xơ vữa (THA, ĐTĐ, hút thuốc lá…) và có bệnh nền nặng kết hợp thỏa các tiêu chuẩn gây mất cân bằng cung cầu oxy cơ tim, câu hỏi được đặt ra là khi nào chúng ta nghĩ khả năng có NMCT type 1? Nếu ECG là NMCT có ST chênh lên thì trường hợp này là NMCT típ 1. Nếu ECG cho thấy NMCT không ST chênh lên sẽ khó khăn cho chẩn đoán phân biệt giữa NMCT type 1 và type 2, tuy nhiên việc khởi trị thuốc và các can thiệp cho NMCT type1 ở thời điểmhiện tại thường bị chống chỉ định do tình trạng bệnh kết hợp nặng, RL chức năng nhiều cơ quan (RL đông máu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tụt HA, tổn thương gan thận cấp và đa cơ quan, NMN diện rộng…). Khi BN trở nên ổn định hơn, việc khảo sát toàn diện về tim mạch, mạch vành, hội chẩn các chuyên khoa liên quan nhằm đánh giá chẩn đoán và lựa chọn phương pháp khởi trị chuẩn mực là quyết định phù hợp.

III.KẾT LUẬN

NMCT type 2 là bệnh lý khá thường gặp trong các cuộc hội chẩn giữa BS tim mạch với các BS chuyên khoa khác. Việc phân biệt có hay không NMCT và NMCT là type 1 hay type 2 là 1 thách thức trong chẩn đoán, đòi hỏi người BS phải tiếp cận từng bước theo đúng các tiêu chuẩn về định nghĩa và khuyến cáo hiện hành. Khởi trị không thích hợp (do nhận định chẩn đoán sai lầm hoặc do quá tích cực mà vi phạm các chống chỉ định tương đối tại thời điểm quyết định)không những không có lợi mà có thể gây hại dẫn đến kết cục xấu hơn cho người bệnh. Y học luôn tiến bộ không ngừng trên con đường dò tìm sự thật, đặc biệt trong lĩnh vực tim mạch. Hiện vẫn chưa có những tiêu chuẩn chẩn đoán và điều trị rõ ràng cho bệnh lý này từ các hiệp hội uy tính trên thế giới và chúng ta chờ đón định nghĩa toàn cầu lần 4 về NMCT theo dự kiến sẽ được đăng tải vào năm 2018.

Trong số tới, chúng tôi sẽ viết tiếp về đặc điểm lâm sàng và cách tiếp cận điều trị NMCT type 2

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1. Kristian Thygesen, S. J. Third Universal Definition of Myocardial Infarction. Journal of the American College of Cardiology. 2012;60:1581–98.
2. Benjamin M. Scirica and David A. Morrow. ST-Elevation Myocardial Infarction: Pathology, Pathophysiology, and Clinical Features. In: 10th, editor. Braunwalds Heart Disease - A Textbook of Cardiovascular Medicine2015. p. 1068-94.
3. Saaby. L. Mortality Rate in Type 2 MI: Observations from an Unselected Hospital Cohort. The American Journal of Medicine. 2014;127:295-300.
4. Nguyễn Thanh Hiền, Trương Phan Thu Loan. Tăng Troponin tim trong các bệnh lý không do hội chứng mạch vành cấp. Chuyên đề tim mạch học. 2015;Tháng 2
5. Allan S Jaffe, David A Morrow. Troponin testing: Clinical use. Uptodate 2016. 2016.
6. Raphael Twerenbold, Karin Wildi. Optimal Cutoff Levels of More Sensitive Cardiac Troponin Assays for the Early Diagnosis of Myocardial Infarction in Patients With Renal Dysfunction. Circulation. 2015;131:2041-50.
7. Willibald Hochholzer, David A. Morrow. Novel biomarkers in cardiovascular disease: Update 2010. Am Heart J 2010;160:583-94.
8. Marco Roffi, Carlo Patrono. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal. 2016;37:267-315.
9. Kristian Thygesen, Johannes Mair. How to use high-sensitivity cardiac troponins in acute cardiac care. European Heart Journal 2012;33:2252-7.
10. Lotte Saaby, Kristian Thygesen. Classification of Myocardial Infarction: Frequency and Features of Type 2 Myocardial Infarction. The American Journal of Medicine. 2013;126: 789-97.
11. Joseph S. Alpert, Kristian A. Thygesen. Diagnostic and Therapeutic Implications of Type 2 Myocardial Infarction: Review and Commentary. The American Journal of Medicine. 2014;127:105-8.

Thứ Ba, 9 tháng 5, 2017

Cập nhật chiến lược kiểm soát đáp ứng thất trong rung nhĩ

I. Đặt vấn đề:

Rung nhĩ (atrial fibrillation–AF) là một trong những dạng loạn nhịp tim thường gặp. Tỉ lệ mắc rung nhĩ (RN)tăng theo tuổi. Trong khi tỉ lệ hiện mắc xấp xỉ 1% tổng dân số Mỹ, riêng nhóm người trên 75 tuổi tỉ lệ này tăng lên đáng kể 9%.

BS Nguyễn Thanh Hiền

BS Nguyễn Thị Lệ Trang

BS Trần Thúy Anh Trang

RN gây nhiều hậu quả nghiêm trọng là đột quỵ, suy tim, và tử vong. Mục tiêu điều trị RN gồm giảm triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống, phòng ngừa biến cố tử vong và tàn phế tim mạch, cũng như ngăn ngừa hậu quả của những điều trị không cần thiết. Tiếp cận bệnh nhân (BN) RN có ba vấn đề chính chúng ta cần quan tâm đó là: kiểm soát đáp ứng thất, có điều trị chuyển nhịp hay không? và sử dụng kháng đông để phòng ngừa đột quỵ-thuyên tắc hệ thống.

Mục đích của việc kiểm soát tần số là để thiết lập lại tần số thất sao cho phù hợp với từng BN, giảm hay loại bỏ triệu chứng, cải thiện huyết động, phòng ngừa suy tim và giảm các biến cố tim mạch. Kiểm soát tần số là điều trị trọng tâm trong RN ngay cả khi BN có chỉ định chuyển nhịp. Tuy nhiên kiểm soát tần số thất như thế nào và có điều gì cần chú ý, nhất là ở những BN nhập viện vì tình trạng cấp cứu?. Bài viết này nhằm cung cấp những vấn đề cập nhật và quan trọng cần lưu ý trong kiểm soát đáp ứng thất/ RN hiện nay.

II. Tầm quan trọng của kiểm soát tần số và nhịp tim tối ưu trong RN:

Nếu không có các đường dẫn truyền phụ, nút nhĩ thất (AV) làm nhiệm vụ dẫn truyền nhĩ thất trong tình trạng rung nhĩ như trong nhịp xoang, và khi đó, tần số thất thường nhanh và rất nhanh. Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng thất trong RN như: trơ nút dẫn truyền, tần số nhĩ/RN và tự động tính của AV. Ở BN RN cơn đầu, tần số thất dưới 80 lần/phút cần nghi ngờ có bệnh lý tại nút AV, và tần số thất >150 lần /phút hướng đến tình trạng tăng catecholamine. Trong giai đoạn sớm của gắng sức, nhịp tim tăng là do sự giảm đi của hệ phó giao cảm. Khi gắng sức kéo dài, nhịp tim tăng là biểu hiện của tăng catecholamine.

Hậu quả của việc không kiểm soát tần số dẫn tới bệnh cơ tim do nhịp nhanh, suy tim hoặc làm suy tim nặng lên, khởi phát các tình trạng thiếu máu cục bộ cấp tính, giảm chất lượng cuộc sống.

Hiệu quả KS tần số tim phụ thuộc vào tình trạng bệnh lý tim mạch hiện tại. BN RN có tình trạng chức năng tâm thất bảo tồn, khi có triệu chứng giới hạn vận động và khó thở, thì việc kiểm soát tần số có thể cải thiện chất lượng cuộc sống và tăng khả năng vận động gắng sức, đồng thời ngăn chặn khả năng bệnh lý cơ tim tiến triển do tình trạng nhịp tim nhanh.

Trong nhóm BN vừa có RN và suy tim, tình trạng mất đồng bộ nút AV thể hiện ở việc giảm khả năng đổ đầy thì tâm trương, giảm thể tích thất trái, tăng áp lực trung bình tâm trương, và giảm 20% cung lượng tim. Tần số thất nhanh làm giảm thêm chức năng thất trái, làm tăng thêm tình trạng suy tim và dẫn đến làm nặng tình trạng bệnh lý cơ tim. Tình trạng bệnh lý cơ tim có thể hồi phục nếu kiểm soát tần số được thực hiện trong giai đoạn sớm. Theo đó, việc kiểm soát tần số cũng làm tăng khả năng vận động và tăng khả năng bơm máu thất trái. Điều này được chứng minh thông qua những nghiên cứu nhỏ về những BN có nghi ngờ bệnh lý cơ tim tự phát có tần số thất khoảng 120 – 180 lần/ phút, và chức năng bơm máu trung bình 26%. Ở những nghiên cứu đó, những BN được kiểm soát tần số ở mức phù hợp, chức năng bơm máu thất trái tăng lên trung bình 53%.

Ở những BN kiểm soát tần số không đúng và có tình trạng bệnh mạch vành, phối hợp tình trạng giảm thời gian tâm trương cùng với tăng nhu cầu oxy cơ tim có thể đột ngột gây nên tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim. Tỉ lệ RN ở BN bệnh mạch vành mạn khi chụp động mạch vành vào khoảng 1%, tuy nhiên tỉ lệ này lên đến 7% đối với BN nhồi máu cơ tim cấp và tiên lượng thường xấu.

III. Lựa chọn kiểm soát tần số hay chuyển nhịp:

Trước đây, điều trị chuyển nhịp thường được ưa chuộng hơn dựa trên cơ sở cho rằng chuyển nhịp có thể ổn định huyết động và giảm tần suất hình thành huyết khối. Tuy nhiên chuyển nhịp cần có thời gian sử dụng thuốc chống loạn nhịp lâu dài, và thường không phải lúc nào cũng đem lại hiệu quả (hơn 50% tiến triển rung nhĩ cho dù đã sử dụng chuyển nhịp) và nó còn liên quan tới nhiều tác dụng phụ, bao gồm cả tử vong. Với lí do đó nhiều trường hợp sẽ không phù hợp nếu sử dụng thuốc chống loạn nhịp để duy trì nhịp xoang. Vì thế nhiều nỗ lực nghiên cứu về phương pháp mới, liệu pháp không sử dụng thuốc để chuyển nhịp. Hơn thế hiệu quả của việc chống đông trong phòng ngừa huyết khối đã được chứng minh. Không hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc chống loạn nhịp, đi chung với hiệu quả của chống đông warfarin, khiến chúng ta đặt ra nhiều câu hỏi nên hay không khuyến cáo cùng lúc chuyển nhịp và kháng đông có chọn lọc làm tiếp cận đầu tiên thay cho việc kiểm soát tần số và kháng đông.

Các nghiên cứu công bố gần đây cho thấy không có sự khác biệt về biến cố tử vong tim mạch ở cả hai nhóm. Thậm chí nhóm kiểm soát tần số có xu hướng giảm tỉ lệ biến cố gộp hơn (tử vong tim mạch, nhập viện tình trạng suy tim, huyết khối-thuyên tắc , xuất huyết nghiêm trọng, cấy máy tạo nhịp, hay tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc chống loạn nhịp) (hình 1, bảng 1). Ưu nhược điểm của KS tần số nêu ở bảng 2

Hình1: So sánh các biến cố tử vong gộp giữa nhóm kiểm soát tần số và nhóm chuyển nhịp trong nghiên cứu AFFIRM

Bảng 1: Kiểm soát tần sốthất và chuyển nhịp qua các nghiên cứu phân tích dữ liệu

Phân tích dữ liệu	Các nghiên cứu	Đặc điểm bệnh nhân	Kết quả ghi nhận
Calderia và cộng sự, 2012	8 RCTs (PIAF, RACE, AFFIRM, STAF, HOT CAFE, AF-CHF, J-RHYTHM, CAFE-II)	N = 7499 bệnh nhân rung nhĩ, tuổi trung bình 68, hầu hết là nam (63,4 – 82%); THA (42,3-64,3%), bệnh lý van tim(4,9 – 17%), bệnh mạch vành (7,4 – 43,5%), suy tim (3,6 – 70%); thời gian theo dõi trung bình 2,9 năm (từ 1-3,5 năm)	Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa kiểm soát tần số và chuyển nhịp trong tất cả những trường hợp tử vong; tử vong tim mạch, rối loạn nhịp hoặc đột tử, biến cố nhồi máu, đột quị thiếu máu hoặc thuyên tắc hay xuất huyết nghiêm trọng; nhưng có sự giảm đáng kể biến cố thuyên tắc hệ thống trên những bệnh nhân kiểm soát tần số trong nghiên cứu có hơn 50% bệnh nhân suy tim (RR=0,43, 95 % CI 0,21 – 0,89).
Cordina và Mead, 2005	2RCTs (PIAF, AFFIRM)	N = 4312 bệnh nhân trên 18 tuổi với rung nhĩ cấp, kịch phát, dai dẵng hoặc cuồng nhĩ bất kể thời gian và nguyên nhân( hầu hết bệnh nhân > 60 tuổi với yếu tố nguy cơ tim mạch)	Không có sự khác biệt trong tử vong hay chất lượng cuộc sống giữa 2 nhóm kiểm soát tần số và chuyển nhịp; tình trạng nhập viện (P<.001) và tác dụng phụ điều trị (P<.05) tăng rõ rệt ở nhóm chuyển nhịp
De Denus và cộng sự, 2005	5 RCTs(PIAF, RACE, AFFIRM, STAF, HOT CAFE)	N = 5239 bệnh nhân với rung nhĩ lần đầu hoặc tái phát, tuổi trung bình 65,1, hầu hết là nam (65,3%), bệnh mạch vành (29,9%), THA (52,7%); thời gian theo dõi trung bình 1,9 năm	Kiểm soát tần số rõ ràng tốt hơn trên biến cố gộp tất cả các trường hợp tử vong và đột quị thuyên tắc (NNT = 50); tuy nhiên, với từng biến cố tử vong và đột quị riêng biệt, sự khác biệt là không có ý nghĩa giữa hai nhóm, tương tự sự khác biệt trong biến cố chảy máu nghiêm trọng (trong sọ và ngoài sọ) và thuyên tắc hệ thống cũng không có ý nghĩa.
Kumana và cộng sự, 2005	5 RCTs(PIAF, RACE, AFFIRM, STAF, HOT CAFE)	N = 5239 bệnh nhân rung nhĩ dai dẵng hoặc tái phát	Kiểm soát tần số thì có hiệu quả tốt hơn (p<0.1) so với chuyển nhịp trong ngăn ngừa nhập viện (NNH=35 nhóm chuyển nhịp), sự khác biệt giữa tỷ lệ tử vong, xuất huyết không liên quan đến thần kinh trung ương, đột quị không có ý nghĩa

Bảng 2: Ưu nhược điểm của kiểm soát tần số

HIỆU QUẢ	Lợi điểm	Bất lợi
§Hiệu quả trên chất lượng cuộc sống §Trên suy tim và chức năng thất trái §Tử vong và nhập viện	§Đơn giản §Ít nhiễm độc hơn §Ít xâm lấn hơn	§ Vẫn có tác dụng phụ § Có thể gây block AV, phải đốt nút AV và đòi hỏi phải đặt PPM § Hiệu quả huyết động

IV. Chỉ định kiểm soát tần số thất trong rung nhĩ:

Là vấn đề quyết định quan trọng nhất trong lựa chọn chiến lược điều trị RN. Nhìn chung, chỉ định khi:

o BN RN mới khởi phát (RN cấp) và BN RN tái phát cấp tính kể cả BN thực hiện chiến lược KS nhịp.

o Rung nhĩ không triệu chứng và không có bắt buộc phải chuyển nhịp xoang

o Rung nhĩ dai dẳng mà khả năng duy trì nhịp xoang bằng thuốc chống loạn nhịp là khó thực hiện.

o BN nguy cơ tai biến của thuốc chống loạn nhịp lớn hơn nguy cơ rung nhĩ.

o Rung nhĩ vĩnh viễn.

Lựa chọn KS tần số hay nhịp dựa trên đặc điểm BN, bệnh nền và bệnh phối hợp, tuổi, triệu chứng do RN gây ra, loại RN (hình 2).

Hình 2.

V. Các bước kiểm soát tần số:

V.1 . Đánh giá đáp ứng thất trong rung nhĩ

Trước khi quyết định kiểm soát đáp ứng thất trong RN, việc phân loại các kiểu đáp ứng thất là vô cùng cần thiết và quan trọng. Bình thường: đáp ứng thất ở BN không ĐT là 90 (130) -170 lần /phút. Nếu tần số đáp ứng thất >200 lần/phút có thể xảy ra trong các tình huống như sau:

· Tăng tiết catecholamine quá mức

· Cường giáp

· Có dẫn truyền qua đường phụ (hội chứng WPW)

Ngược lại nếu BN rung nhĩ cơn đầu tiên mà tần số đáp ứng thất < 80l/p thì khả năng BN này có thể có :

· Tăng trương lực đối giao cảm

· Bệnh lý tại nút AV

Bên cạnh tình trạng bệnh lý nền và tình trạng lâm sàng lúc nhập viện, việc phân loại các kiểu đáp ứng thất còn giúp quyết định đến việc kiểm soát đáp ứng thất bằng thuốc đường tĩnh mạch hay chỉ dùng đường uống và thời điểm cần chỉnh liều thuốc. Dưới đây là tổng hợp các cách phân loại đáp ứng thất để hướng dẫn điều trị:

1. RN đáp ứng thất rất nhanh >140 lần/ph: nên KS bằng đường TM

2. RN đáp ứng thất nhanh >100 lần/ph:KS bằng đường uống or TM

3. RN đáp ứng thất TB và chậm: 60-100 lần/ph:Đạt mục tiêu ĐT, Suy nút xoang ở BN k dùng thuốc chậm nhịp.

4. RN với block AV cao độ: 40-60 lần/ph: Cảnh giác quá liều thuốc

5. RN với block AV hoàn toàn: < 40 lần/ph, QRS đều. Cần ngưng thuốc và có biện pháp theo dõi điều trị thích hợp.

V.2 . Các thuốc dùng trong kiểm soát đáp ứng thất:

Các thuốc thường dùng là chẹn beta hay chẹn kênh calcium non-dihydropyridine nếu không kèm suy tim hay tụt huyết áp. Digoxin là thuốc hàng thứ hai. Trong trường hợp trương lực giao cảm tăng, digoxin thường không có hiệu quả. Tuy nhiên khi BN bị tụt huyết áp hay suy tim thì Digoxin sẽ là thuốc lựa chọn hàng đầu.

Sử dụng amiodaron ( đặc biệt sử dụng đường tiêm tĩnh mạch ) trong tình huống lâm sàng không muốn tác dụng ức chế co bóp cơ tim và các thuốc khác là chống chỉ định. Kiểm soát đáp ứng thất bằng amiodaron thường rất hiệu quả.

Theo kết quả của NC AFFIRM ( so sánh chiến lược kiểm soát đáp ứng thất và chuyển nhịp ) đã cho ra tổng kết hiệu quả của kiểm soát đáp ứng thất (cả khi nghỉ và gắng sức) khi dùng thuốc như sau:

§ Chẹn beta - 59 %

§ Chẹn kênh Canxi- 38 %

§ Digoxin - 58 %

§ Chẹn beta cộng với digoxin - 68 %

§ Chẹn kênh Canxi cộng với digoxin - 60 %

§ Beta blocker cộng chẹn kênh calci - 59 %

§ Beta blocker cộng với canxi chẹn kênh cộng với digoxin - 76 %

- Bảng 3 tóm tắt các thuốc, liều và cách dùng để KS đáp ứng thất cũng như lưu ý một số tác dụng phụ. Lựa chọn thuốc theo bệnh lý nêu ở hình 3-4. Đường tĩnh mạch dùng trong tình huống cấp tính.

Bảng 3. Các thuốc kiểm soát đáp ứng thất.

Thuốc	Mức chứng cứ	Liều tải	Bắt đầu TD	Liều duy trì	Tác dụng phụ
CẤP TÍNH
*Kiểm soát tần số ở BN không có dẫn truyền phụ*
Esmolol	IC	500mcg/kg TM trong 1p	5 phút	60-200mcg/kg/phút TM	Giảm HA, chậm nhịp, giảm TS tim, suyễn, suy tim
Metoprolol	IC	2.5-5mg bolus TM trong 2p, tối đa 3 lần	5 phút	NA	Như trên
Propranolol	IC	0.15mg/kg TM	5 phút	NA	Như trên
Diltiazem	IB	0.25mg/kg TM trong 2p	2-7 phút	5-15mg/h TM	Giảm HA, chậm nhịp, giảm TS tim,
Verapamil	IB	0.075 đến 0.15mg/kg TM trong 2p	3-5 phút	NA	Giảm HA, chậm nhịp, giảm TS tim,
Kiểm soát tần số ở BN có dẫn truyền phụ
Amiodarone	IIaB	150mg mỗi 10p	Nhiều ngày	0.5 đến 1mg/p TM
*Kiểm soát tần số ở BN suy tim không có dẫn truyền phụ*
Digoxin	IB	0.25 mg TM mỗi 2g, tăng tới 1.5mg	60 phút hoặc hơn	0.125 đến 0.375 mg/ngày TM hoặc uống	Ngộ độc Digitalis, nhịp chậm, giảm TS tim
Amiodarone	IIaB	150mg mỗi 10p	Nhiều ngày	0.5 đến 1mg/p TM	Giảm HA,chậm nhịp, nhiễm độc phổi, bệnh thần kinh,rối loạn sắc tố da,cường giáp,suy giáp,tương tác thuốc kháng vitamin K

KHÔNG CẤP TÍNH VÀ ĐT DUY TRÌ MẠN TÍNH
Metoprolol	IC	Giống liều duy trì	4-6g	25 đến 100mg uống 2 lần/ngày	Giảm HA, chậm nhịp, giảm TS tim, suyễn, suy tim
Propranolol	IC	Giống liều duy trì	60-90 phút	80-240 mg/ngày chia 2 lần	Như trên
Diltiazem	IB	Giống liều duy trì	2-4 h	120-360mg/ngày chia 2 lần, phóng thích chậm	Giảm HA, chậm nhịp, giảm TS tim,
Verapamil	IB	Giống liều duy trì	1-2h	120-360mg/ngày chia 2 lần, phóng thích chậm	Giảm HA, chậm nhịp, giảm TS tim,tương tác digoxin
*Kiểm soát tần số ở BN suy tim và không có dẫn truyền phụ*
Digoxin	IC	0.5mg uống /ngày	2 ngày	0.125 đến 0.375mg/ngày	Ngộ độc Digitalis, nhịp chậm, giảm TS tim
Amiodarone	IIb C	800mg/ngày trong1 tuần 400mg/ngày trong 4-6 tuần	1-3 tuần	200mg/day	NT

V.3 . Kiểm soáttrong tình huống cấp tính(hình 3):

Trong tình huống cấp tính, BN cần KS tần số thất. Chúng ta cần đánh giá nguyên nhân làm nhịp tim nhanh như nhiễm trùng, thiếu máu, thuyên tắc phổi, nội tiết (cường giáp)…và thường dùng chẹn beta và ức chế calcium hơn digoxin ở BN không có dấu hiệu suy tim vì có tình trạng cường giao cảm. Lựa chọn thuốc và đích tần số phụ thuộc vào đặc điểm BN, bệnh nền và kết hợp, triệu chứng, EF, tình trạng huyết động cũng như điều kiện từng nơi. Ban đầu thường chọn chiến lược không chặt chẽ. Phối hợp thuốc có thể là cần thiết. Amiodazone nên dùng cho BN rất yếu và suy tim nặng. Nên shock điện cho BN có huyết động không ổn định.

Tại Việt nam, tình trạng BN vào cấp cứu vì RN nhanh kèm các dấu hiệu suy tim nhiều (thường kèm phù phổi cấp), nên cần lưu ý hạn chế dùng các thuốc ức chế co bóp cơ tim để kiểm soát đáp ứng thất (chẹn beta và ức chế calcium). Trong trường hợp như vậy, digoxin là một lựa chọn. Cần nhớ thời điểm bắt đầu tác dụng của thuốc digoxin chậm nhất là 30 phút (TM), 2 giờ (uống) và đỉnh tác dụng 2-3 giờ (TM), 4-6 giờ (uống), vì vậy nên đánh giá hiệu quả thuốc qua lâm sàng và ECG 2-3 giờ sau chích Digoxin khi kiểm soát đáp ứng thất. Theo hướng dẫn hiện nay, chiến lược dùng là G0 (0.25mg) àG2 (0.25mg) àG6 (0,25mg) àG12 (0.25 mg) àG đạt 0.75-1mg, đo ECG trước các giờ định tiêm để xem xét có cần dùng thêm digoxin hay không

Hình 3 : kiểm soát TS thất trong các tình huống cấp tính

V.4 Kiểm soáttrong tình huống không cấp tính và dài hạn:

Lựa chọn thuốc duy trì tùy theo từng người bệnh và tình trạng bệnh lý đi kèm (hình 4)

Hình 4: Lựa chọn thuốc kiểm soát tần sốtrong tình huống không cấp tính và dài hạn

Phối hợp thuốc: trên thực tế lâm sàng, khi dùng một thuốc không đạt mục tiêu, đôi khi đòi hỏi phải phối hợp thuốc. Lựa chọn thuốc phối hợp tùy theo tình trạng bệnh lý đi kèm. Các phối hợp thường dùng là (hình 4):

§ Digoxin + ức chế b

§ Digoxin + ức chế Ca⁺⁺ (Verapamil hay Diltiazem)

§ Digoxin + amiodaron

§ Ức chế b+ amiodaron

Mặc dù về lý thuyết chúng ta có thể dùng 3 thuốc tác động lên nút AV, nhưng chúng ta cần rất thận trọng vì khả năng sẽ gây nhịp chậm nghiêm trọng mà chúng ta không tiên đoán được (hình 5)

Hình 5: BN nam, 82 y, RN, suy tim, đang dùng digoxin, atenolol, nhập viện vì RN nhanh (hình trên cùng). Bs cho thêm amiodarone (hình giữa). Sau đó BN được gắn Holter 24h (hình dưới cùng)

V.5 .Kiểm soát đáp ứng thất không dùng thuốc:

Loại bỏ hệ dẫn truyền AV và tạo nhịp vĩnh viễn biện pháp là tối ưu cho BN vẫn còn tần số thất nhanh mặc dù trị liệu thuốc tối đa hay dừng thuốc kiểm soát đáp ứng thất vì tác dụng phụ. Như vậy, biện pháp này chỉ được xem xét khi đã nỗ lực tối đa thực hiện thuốc để KS tần số mà không hiệu quả. Catheter ablation được chứng minh có hiệu quả và được xem xét hiện nay là bước thứ hai ở BN RN tiếp tục có nhiều triệu chứng mặc dù thử một hay nhiều loại thuốc chống loạn nhịp. Tỷ lệ thành công thủ thuật thay đổi từ 40-90%. Thủ thuật lập lại có thể hiệu quả ở BN tái phát . Các BN có RN kịch phát và bệnh tim tối thiểu có kết quả tốt hơn so với BN RN dai dẳng kéo dài và nhĩ trái lớn.

V.6 . Đích kiểm soát tần số và các khuyến cáo hiện nay:

Kiểm soát tần số thất trên BN RN là đạt được tần số thất thích hợp qua đó giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống. Kiểm soát tần số giúp ngăn chặn nhịp tim nhanh, giảm nguy cơ bệnh lý cơ tim do tình trạng nhịp tim nhanh, và giảm tiến triển suy tim. Thế nào là kiểm soát tần số “thích hợp”? Kiểm soát tần số thích hợp có thể được định nghĩa là đạt được tần số tim tương đối đủ để duy trì cung lượng tim cần thiết cho hoạt động sinh lý và ngăn chặn hậu quả không tốt. Nhịp tim quá nhanh hay quá chậm cũng đều cần được kiểm soát.

Guildline trước đây khuyến cáo nhịp tim trên BN RN cũng tương đương như người có nhịp xoang (nhịp tim lúc nghỉ: 60-80 lần/phút, vận động trung bình: 90-115 lần/ phút). Tuy nhiên, những khuyến cáo trên không dựa trên những nghiên cứu ngẫu nhiên có thực hiện việc kiểm soát tần số. Chỉ duy nhất 1 nghiên cứu đánh giá nhịp tim tối ưu trong RN. RACE II ngẫu nhiên chia nhóm 614 bệnh nhân với rung nhĩ vĩnh viễn và tần số thất lúc nghỉ ≥ 80 lần/phút khi thực hiện kiểm soát tần số không chặt chẽ (lenient rate control) (tần số tim lúc nghỉ <110 lần/phút) hay kiểm soát tần số chặt chẽ (nhịp tim lúc nghỉ <80 lần/phút và lúc vận động trung bình <110 lần/phút). Việc kiểm soát tần số không chặt chẽ không kém hơn so với việc kiểm soát tần số nghiêm ngặt liên quan đến tình trạng tiến triển bệnh tim mạch, tử vong tim mạch, triệu chứng, chất lượng cuộc sống, và tái cấu trúc tâm thất và tâm nhĩ.

Từ sau nghiên cứu RACE II, hiệp hội tim mạch Châu Âu khuyến cáo kiểm soát tần số không chặt chẽ được xem là lựa chọn đầu tiên cho những BN RN không triệu chứng, có triệu chứng nhẹ và chức năng thất trái bảo tồn. Kiểm soát nghiêm ngặt tần số là lựa chọn mức IIA (nhịp tim lúc nghỉ < 80 lần/phút) ở những bệnh nhân có triệu chứng, nặng, những bệnh cần tần số thấp hơn như hẹp van 2 lá, bệnh mạch vành, suy tim, áp dụng liệu pháp tái đồng bộ cơ tim bằng đặt máy tạo nhịp hai buồng thất …. (hình 6). Ở những BN kiểm soát chặt, sau khi đạt được tần số tim mục tiêu, cần theo dõi Holter 24 giờ để đánh giá độ an toàn.

Mặc dù có nhiều khuyến cáo, đánh giá lâm sàng trên từng cá nhân là điều quan trọng nhất (hình 7). Kiểm soát tần số đối với bất kì BN nào cũng cần cân nhắc trên mức độ và triệu chứng, dạng rung nhĩ (kịch phát, dai dẳng, hay vĩnh viễn), tuổi, tình trạng bệnh đi kèm, tình trạng suy tim hiện tại, những phương pháp điều trị trước đó, và đánh giá những yếu tố liên quan. Cần lưu ý rằng, tần số thất trong RN có thể cần phải nhanh hơn trong nhịp xoang, và tần số tim có thể phù hợp với BN này nhưng không phù hợp với BN khác

Hình 6. Lựa chọn chiến lược kiểm soáttần số chặt chẽ và không chặt chẽ.

Hình 7. Tối ưu hóa tần số trên từng bệnh nhân rung nhĩ

V.7 . Lưu ý và theo dõi:

Nếu chỉ ghi nhận nhịp tim lúc nghỉ và khi vận động là chưa đầy đủ. Kết quả của việc kiểm soát tần số thành công được đánh giá qua triệu chứng và điện tâm đồ, và đôi khi đòi hỏi bắt buộc theo dõi nhịp tim 24h (holter nhịp). Nhịp tim lúc nghỉ được chấp nhận là từ 60 – 80 lần/phút, nhịp tim lúc vận động trung bình từ 90 – 115 lần/phút. Nhịp tim trung bình trong 24giờ khoảng 80 lần/ phút. Nhịp tim tăng lên quá giới hạn trên khi gắng sức có thể gây nên giảm cung lượng tim.

Cần lưu ý đánh giá giảm tần số tim ở những trường hợp kiểm soát cấp tính, dùng thuốc phối hợp. Đáp ứng-liều khá nhạy với thuốc (giảm rất nhanh tần số thất so với ban đầu chỉ mới 1-2 liều đầu tiên, thường > 30% so với ban đầu), có khoảng RR trên ECG qua theo dõi kéo dài (RR ≥ 1 giây, tương ứng tần số ước lượng cho khoảng RR dài đó £60 l/p) mặc dù tần số tim chung cuộc có thể bình thường (hình 8), do đó cần giảm liều hoặc tạm ngưng thuốc, theo dõi sát nhịp tim và điều chỉnh các yếu tố thúc đẩy (điện giải, thuốc phối hợp..).

Hình 8:Điện tâm đồ của BN hẹp hở van lá hậu thấp, RN nhanh khi vào viện (hình trên cùng),. BN được chíc digoxin 0,25 mg TM (hình trên cùng). Sau 2 h, ECG hầu như vẫn k thay đổi và được chính digoxin 0,25mg lần 2 (hình thù 2). Sau 6h, (ECG là hình thứ 3), đã có khoảng RR kéo dài > 1.6 giây nhưng không để ý (mũi tên), cho tiếp 0,25 mg digoxin. BN vô block AV cao độ (hình dưới cùng). Sau ngưng thuốc thì hết.

VI. Kiểm soát đáp ứng thất trong các trường hợp đặc biệt:

VI.1.Cuồng nhĩ:

Tất cả tiêu chuẩn kiểm soát thất trong RN cũng được áp dụng ở BN cuồng nhĩ. Tuy nhiên khả năng kiểm soát thành công thì khó đạt được ở BN cuồng nhĩ nhất là trong giai đoạn gắng sức khi nhịp tim tăng cao đột ngột. Triệt phá bằng catether trong cuồng nhĩ là lựa chọn đầu tiên trong khuyến cáo vì tỉ lệ thành công cao ít biến chứng và hiếm khi tái phát.

VI.2.Rung nhĩ sau phẫu thuật:

Tỷ lệ RN sau phẫu thuật ngày càng tăng vì tuổi phẫu thuật ngày càng cao và nhiều bệnh phối hợp. Tỷ lệ này lên đến khoảng 30% ở BN sau phẫu thuật và xuất hiện vào ngày thứ 2 và 4 sau hậu phẫu. Nếu huyết động ổn định kiểm soát đáp ứng thất bằng ức chế beta là lựa chọn hàng đầu. Ức chế canxi nondihydropyridine có thể dùng thay thế. Digoxin ít hiệu quả nếu trương lực giao cảm tăng cao. Có thể sử dụng Amiodarone tĩnh mạch nếu có rối loạn huyết động nhẹ. Chỉ sử dụng shock điện nếu BN có rối loạn huyết động nặng hay thất bại kiểm soát đáp ứng thất bằng thuốc, hoặc RN xuất hiện ngay lập tức sau PT.

VI.3.Rung nhĩở BN hội chứng vành cấp:

Tỷ lệ RN ở BN NMCT là khoảng 10-25%, thường gặp ở BN suy thất trái, viêm màng ngoài tim, thiếu máu tâm nhĩ, tuổi cao. Nếu BN không có dấu hiệu suy tim và suy thất trái nặng dùng chẹn beta để kiểm soát đáp ứng thất. Ngược lại dùng Digoxin hoặc Amiodarone tiêm tĩnh mạch để kiểm soát đáp ứng thất cho BN.

VI.4.Rung nhĩ ở bệnh nhân có hội chứngW-P-W:

RN có thể gây rung thất và đột tử ở BN hội chứng W-P-W khi các xung động dẫn truyền xuôi qua đường phụ. Thường dùng Procainamide hoặc ibutilide để hồi phục nhịp xoang hoặc làm chậm đáp ứng thất cho BN này khi có đáp ứng thất nhanh không RLHĐ. Triệt phá đường dẫn truyền phụ qua catheter được đề nghị cho BN RN kích thích sớm có triệu chứng, đặc biệt là đường phụ có thời kỳ trơ ngắn cho phép dẫn truyền xuôi nhanh. Chống chỉ định dùng amiodarone (TM), adenosine (TM ), digoxin (TM hoặc uống ), chẹn beta hoặc thuốc ức chế calcium nondihydropyridine (TM hoặc uống) ở BN hội chứng W.P.W kèm rung nhĩ kích thích sớm do các thuốc này có thể làm tăng TS thất gây nguy hiêm tính mạng (mức chứng cứ B).

VI.5.Rung nhĩ ở BN có hội chứng tim nhanh tim chậm:

Ở BN HC tim nhanh tim chậm ( suy nút xoang, RN kịch phát đáp ứng thất nhanh), nên đặt máy tạo nhịp 2 buồng mode điều hòa TS kết hợp với thuốc kiểm soát tần số có thể phòng ngừa triệu chứng.

VII. Kết luận:

Kiểm soát tần số là một phần quan trọng trong điều trị RN.Nó là điều trị căn bản cho tất cả những bệnh nhânRN, bao gồm cả những BN đang được điều trị chuyển nhịp. Kiểm soát tần số không chặt thì đơn giản, an toàn, và hiệu quả đối với nhiều BN, và nên được thực hiện như là bước tiếp cận ban đầu với bệnh nhân có ít triệu chứng và yếu tố nguy cơ thấp. Kiểm soát tần số nghiêm ngặt thích hợp với những BN có triệu chứng kéo dài chức năng thất trái giảm. BN RN nhĩ kịch phát, hội chứng nhịp nhanh-chậm, được đặt máy tạo nhịp tái thiết lập tần số tim, hay cấy thiết bị tạo nhịp đều cần có cách tiếp cận riêng biệt cho từng trường hợp. Triệt phá nút AV là cách lựa chọn cuối cùng trong việc điều trị để đạt được tần số tim tối ưu lúc nghỉ và duy trì tần số lâu dài. Triệt phá RN thông qua catheter luôn được cân nhắc trên BN RN. Mặc dù kiểm soát tần số là lựa chọn đầu tiên trongRN, nhưng luôn luôn đi kèm các biện pháp đánh giá và điều trị toàn diện khác. Hình dưới đây tóm tắt cácđiểm chính trong kiểm soát tần số.

Tài liệu tham khảo

1.Anderson. JH et al: Management of Patients With Atrial Fibrillation (Compilation of 2006 ACCF/AHA/ESC and 2011 ACCF/AHA/HRS Recommendations). Circulation. 2013.
2.January. CT: 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. JACC 2014.
3.Kirchhof. P: 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration withEACTS. EHJ. 8.2016.
4. Beck. H & See. VY: Acute Management of Atrial Fibrillation From Emergency Department to Cardiac Care Unit. Cardiol Clin 30 (2012): 567–589.
5. Heist. EH et al: Rate Control in Atrial Fibrillation:
Targets, Methods, Resynchronization Considerations. Circulation. 2011;124: 2746-2755.
6. Roy. D et al: Rhythm Control versus Rate Control for Atrial Fibrillation and Heart Failure. N Engl J Med 2008;358:2667-77.
7. Olshansky. B et al: The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: Approaches to control rate in atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;43;1201-1208.
8. Kumar.K & Manning. WJ: Rhythm control versus rate control in atrial fibrillation. Uptodate 2016.
9. Kumar.K & Manning. WJ: Control of ventricular rate in atrial fibrillation: Pharmacologic therapy. Uptodate 2016.
10. Xu. J et al: Atrial fibrillation: review of current treatment strategies. J Thorac Dis 2016;8(9):E886-E900.
11. Gelder. IC et al: Rate control in atrial fi brillation. Lancet 2016; 388: 818–28.
12. Halsey. C & Chugh. A: Rate Versus Rhythm Control for Atrial Fibrillation. Heart Failure Clin 12 (2016) 193–203
13. Zipes.DP et al: Clinical arrhythmology and Eletrophysiology. A companion to Braunwatd Heart Disease. 2009: 208-286.
14. De Luna. AB: Clinical arrhythmology. Wiley-Blackwell. 2011: 128-155.
15. Schamroth.L : The Disorders of Cardiac Rhythm. Vol I. Nxb Blackwell. 1971: 58-64.
16. Vlay.SC: Manual of cardiac arrhythmias. 1988: 73-120.
17. Nguyễn Thanh Hiền & Thượng Thanh Phương: Digoxin: cập nhật chiến lược sử dụng trong thực hành. Chuyên đê tim mạch học. 2012.
18.Miller. JM & Zipes. DP: Therapy for Cardiac Arrhythmias. In HEART DISEASE A TEXTBOOK OF CARDIOVASCULAR MEDICINE. 10th 2015: 685-720.

Thứ Hai, 8 tháng 5, 2017

Phối hợp thuốc hạ lipid máu nhằm giảm nguy cơ tim mạch

Hiện nay các thuốc nhóm statin được chỉ định rộng rãi trong cả phòng ngừa tiên phát lẫn phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch [1,2].

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Tuy statin được xem là nền tảng của điều trị hạ lipid máu nhằm giảm nguy cơ tim mạch, có một số tình huống mà dùng statin đơn trị không đủ để đạt mục tiêu điều trị xét về tác động trên các chỉ số lipid máu. Tình huống thứ nhất là không đạt được LDL-C đích dù đã dùng statin liều cao. Tình huống này có thể gặp nếu LDL-C khởi điểm của bệnh nhân rất cao, ví dụ ở người tăng cholesterol gia đình. Tình huống thứ hai là không đạt được LDL-C đích với statin liều trung bình và bệnh nhân không dung nạp statin liều cao. Tình huống thứ ba là bệnh nhân có rối loạn lipid máu hỗn hợp, ngoài tăng LDL-C TG cũng rất cao kèm HDL-C thấp. Một câu hỏi được đặt ra là trong những tình huống này, phối hợp thêm một thuốc hạ lipid máu ngoài statin có giúp giảm (hơn nữa) nguy cơ tim mạch so với statin đơn trị hay không. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu còn quan tâm đến phối hợp thuốc vì muốn kiểm tra giả thuyết “càng thấp càng tốt” đối với LDL-C đạt được trong quá trình điều trị (đặc biệt là cho những người có nguy cơ tim mạch cao-rất cao như người bệnh đái tháo đường kèm tổn thương cơ quan đích, người đã mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch hay người bệnh thận mạn): Liệu phối hợp một thuốc hạ lipid máu ngoài statin với statin để hạ thấp LDL-C hơn nữa (dù đã đạt đích) có giúp giảm hơn nữa nguy cơ tim mạch hay không?

CÁC PHỐI HỢP THUỐC KHÔNG HỮU ÍCH TRÊN LÂM SÀNG

Các thuốc hạ lipid máu ngoài statin đã được lưu hành gồm fenofibrate, niacin, axít béo omega-3, ezetimibe và nhóm ức chế PCSK9. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên qui mô lớn cho thấy 3 thuốc đầu tiên không mang lại lợi ích lâm sàng khi phối hợp với statin [3-6]. Nhóm ức chế CETP (cholesteryl ester transfer protein) ban đầu được kỳ vọng nhiều nhưng sau đó đã gây thất vọng cho y giới: Nghiên cứu ILLUMINATE với torcetrapib và Dal-OUTCOMES với dalcetrapib cho thấy các thuốc này không giảm nguy cơ tim mạch (bảng 1) [7,8]. Kết quả các nghiên cứu trên bảng 1 nhắc nhở chúng ta là không nên dựa vào tiêu chí đánh giá trung gian để xét lợi ích của một liệu pháp. Các thuốc được nêu trên bảng 1 chỉ có hiệu ứng thẩm mỹ (tức là làm “đẹp” kết quả xét nghiệm lipid máu) chứ không mang lại lợi ích lâm sàng.

Bảng 1:Các nghiên cứu đánh giá lợi ích lâm sàng của thuốc hạ lipid máu ngoài statin.

Nghiên cứu	Đối tượng	Can thiệp	Tiêu chí đánh giá	Kết quả
ACCORD³	5518 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nguy cơ tim mạch cao	Fenofibrate vs placebo trên nền simvastatin	Chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quị	2 nhóm không khác biệt
AIM-HIGH⁴	3414 người bệnh tim có HDL-C thấp (nam < 40 mg/dl, nữ < 50 mg/dl)	Niacin vs placebo trên nền simvastatin	Chết do bệnh mạch vành, NMCT, đột quị, tái tưới máu	2 nhóm không khác biệt
HPS2-THRIVE⁵	25 673 bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao	Niacin-laropiprant vs placebo trên nền statin	Chết do bệnh mạch vành, NMCT, đột quị, tái tưới máu	2 nhóm không khác biệt
Alpha Omega Trial⁶	4837 bệnh nhân đã từng bị NMCT	EPA + DHA, ALA vs placebo trên nền statin	Các biến cố tim mạch nặng và can thiệp mạch vành	Các nhóm không khác biệt
ILLUMINATE⁷	15 067 bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao	Torcetrapib vs placebo trên nền atorvastatin	Chết do bệnh mạch vành, NMCT, đột quị, nhập viện vì ĐTN không ổn định	Nhóm torcetrapib cao hơn nhóm placebo
Dal-OUTCOMES⁸	15 871 bệnh nhân mới bị hội chứng mạch vành cấp	Dalcetrapib vs placebo trên nền statin	Chết do bệnh mạch vành, NMCT, đột quị, ĐTN không ổn định, ngưng tim	2 nhóm không khác biệt

Ghi chú:ĐTĐ = đái tháo đường; NMCT = nhồi máu cơ tim; ĐTN = đau thắt ngực.

PHỐI HỢP EZETIMIBE VỚI STATIN

Sự xuất hiện của ezetimibe giúp các bác sĩ điều trị có thêm một tiếp cận mới trong kiểm soát LDL-C. Ezetimibe là một thuốc có tác dụng ngăn sự hấp thu ở ruột của cholesterol trong thức ăn và mật qua cơ chế ức chế protein Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) trong các tế bào biểu mô được bao phủ vi mao của hỗng tràng. Phối hợp ezetimibe với statin hạ LDL-C rất mạnh vì tác động qua cả 2 cơ chế: vừa ức chế hấp thu cholesterol ở ruột vừa ngăn tổng hợp cholesterol ở gan.

Nghiên cứuđầu tiên chứng tỏ lợi ích lâm sàng của phối hợp statin-ezetimibe là SHARP(Study of Heart and Renal Protection) [9]. SHARP là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi trên những người tuổi ≥ 40 có bệnh thận mạn (creatinin/huyết thanh ≥ 1,7 mg/dl ở nam hoặc ≥ 1,5 mg/dl ở nữ). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng phối hợp simvastatin 20 mg + ezetimibe 10 mg/ngày hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố: nhồi máu cơ tim (NMCT) không chết hoặc chết do bệnh mạch vành, đột quị không phải dạng xuất huyết, thủ thuật hoặc phẫu thuật tái tưới máu động mạch. Tổng cộng có 9270 người được tuyển vào nghiên cứu, 4650 người được phân cho dùng phối hợp simvastatin-ezetimibe và 4620 người được phân cho dùng placebo. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 61, nam giới chiếm tỉ lệ 62%, 15% có tiền sử bệnh tim mạch và 23% có đái tháo đường. Trị số trung bình của LDL-C ban đầu là 2,77 mmol/l. 20% bệnh nhân có lọc cầu thận < 15 ml/min/1,73 m², 27% phải chạy thận nhân tạo định kỳ và 6% được thẩm phân phúc mạc ngoại trú. Sau thời gian theo dõi trung vị 4,9 năm, các nhà nghiên cứu nhận thấy phối hợp simvastatin-ezetimibe hạ LDL 0,85 mmol/l và giảm 17% (p = 0,0021) nguy cơ bị các biến cố tim mạch so với placebo. Đặc biệt, phối hợp simvastatin-ezetimibe giúp giảm 28% (p = 0,0073) đột quị dạng thiếu máu cục bộ và 27% (p = 0,0027) nhu cầu tái tưới máu mạch vành. Tần suất các biến cố ngoại ý (bệnh cơ, viêm gan, sỏi mật, ung thư) đều rất thấp và không khác biệt giữa 2 nhóm [9].

Nghiên cứu bản lề giúp khẳng định vị trí của phối hợp statin-ezetimibe trong phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch là IMPROVE-IT [10]. IMPROVE-IT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi trên 18 144 bệnh nhân mới nhập viện vì hội chứng mạch vành cấp trong 10 ngày trước và có LDL-C trong khoảng 50-100 mg/dl nếu đang dùng thuốc hạ lipid máu hoặc trong khoảng 50-125 mg/dl nếu chưa dùng thuốc hạ lipid máu. Một số đặc điểm ban đầu của bệnh nhân như sau: tuổi trung bình 63,6, nam giới chiếm tỉ lệ 75,7%, tỉ lệ có đái tháo đường là 27,2%, tỉ lệ NMCT cấp có ST chênh lên, NMCT cấp không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định lần lượt là 29%, 47% và 24%. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng phối hợp simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg/ngày hoặc simvastatin đơn trị 40 mg/ngày. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố: chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT không chết, đau thắt ngực không ổn định phải nhập viện, tái tưới máu mạch vành (≥ 30 ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên) và đột quị không chết. Thời gian theo dõi trung vị là 6 năm. Kết quả IMPROVE-IT cho thấy LDL-C của nhóm simvastatin-ezetimibe giảm còn 53,7 mg/dl (từ mức ban đầu 93,8 mg/dl) và của nhóm simvastatin đơn trị giảm còn 69,5 mg/dl (khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm với p < 0,001). Điều quan trọng là phối hợp simvastatin-ezetimibe giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính so với simvastatin đơn trị (mức giảm nguy cơ tuyệt đối 2%, p = 0,016). Bảng 2 biểu diễn kết quả chi tiết của IMPROVE-IT. Tần suất các biến cố ngoại ý (bệnh cơ, viêm gan, sỏi mật, ung thư) đều rất thấp và không khác biệt giữa 2 nhóm [10].

Bảng 2:Kết quả IMPROVE-IT.

Biến cố	Simvastatin đơn trị	Simvastatin- ezetimibe	HR (KTC 95%)	P
TCĐG chính: chết do nguyên nhân tim mạch, biến cố mạch vành nặng hoặc đột quị không chết	34,7%	32,7%	0,936 (0,89-0,99)	0,016
Chết do mọi nguyên nhân, biến cố mạch vành nặng hoặc đột quị không chết	40,3%	38,7%	0,95 (0,90-1,00)	0,03
Chết do bệnh mạch vành, NMCT không chết, tái tưới máu mạch vành khẩn (≥ 30 ngày)	18,9%	17,5%	0,91 (0,85-0,98)	0,02
Chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT không chết, nhập viện vì ĐTN không ổn định, tái tưới máu ≥ 30 ngày hoặc đột quị không chết	36,2%	34,5%	0,95 (0,90-1,00)	0,04
NMCT gây chết hoặc không	14,8%	13,1%	0,87 (0,80-0,95)	0,002

Ghi chú:HR = hazard ratio; KTC = khoảng tin cậy; TCĐG = tiêu chí đánh giá; NMCT = nhồi máu cơ tim; ĐTN = đau thắt ngực.

Năm 2010 một nhóm nhà nghiên cứu (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration) thực hiện một phân tích gộp số liệu của 26 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đánh giá lợi ích lâm sàng của việc hạ LDL-C bằng thuốc nhóm statin [11]. Kết quả phân tích gộp cho thấy hạ LDL-C 1 mmol/l giúp giảm 22% (p < 0,0001) các biến cố mạch máu nặng. Khi chồng kết quả của IMPROVE-IT lên biểu đồ kết quả của phân tích gộp này, các nhà nghiên cứu nhận thấy kết quả IMPROVE-IT rất phù hợp với kết quả chung của phân tích gộp (hình 1).

Kết quả IMPROVE-IT một mặt chứng tỏ lợi ích lâm sàng và tính an toàn của ezetimibe khi phối hợp với statin, mặt khác củng cố giả thuyết “càng thấp càng tốt” đối với LDL-C đạt được trong quá trình điều trị bệnh nhân nguy cơ cao-rất cao.

Hình 1:Đặt chồng kết quả của IMPROVE-IT lên biểu đồ về mối tương quan giữa mức hạ LDL-C (tính bằng mmol/l) với mức giảm nguy cơ biến cố mạch máu nặng trong phân tích gộp Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration.

PHỐI HỢP THUỐC ỨC CHẾ PCSK9 VỚI STATIN

PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9) là một protease được tổng hợp ở gan, khi gắn vào thụ thể LDL của tế bào gan thì sẽ cùng bị phân hủy trong lysosome, qua đó ngăn sự tái tạo của thụ thể này. Các thuốc ức chế PCSK9 là những kháng thể đơn dòng gắn kết và bất hoạt hóa PCSK9, nhờ đó bảo tồn số lượng thụ thể LDL ở gan và tăng thải trừ LDL-C từ huyết tương [12]. Hiện có 2 thuốc ức chế PCSK9 đã được FDA (Food and Drug Administration – Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ) cấp phép lưu hành trong chỉ định điều trị tăng cholesterol gia đình là alirocumab và evolocumab. Các thuốc này được dùng đường tiêm dưới da, có tác dụng hạ LDL-C rất mạnh. Hiện chưa có dữ liệu về hiệu quả ngừa biến cố tim mạch của các thuốc ức chế PCSK9. Nghiên cứu GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound) được công bố mới đây cho thấy ở người bệnh mạch vành, evolocumab phối hợp statin có hiệu quả ngăn sự tiến triển của mảng xơ vữa trong động mạch vành mạnh hơn statin đơn trị [13].

CÁC HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ NÓI GÌ VỀ PHỐI HỢP THUỐC?

Năm 2016 nhóm chuyên gia thuộc Lực lượng đặc nhiệm về các văn kiện đồng thuận lâm sàng (Task Force on Clinical Expert Consensus Documents) của Trường môn Tim Hoa Kỳ (American College of Cardiology) đưa ra hướng dẫn về việc dùng thuốc hạ lipid máu ngoài statin nhằm giảm nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (XVĐM) [14]. Theo hướng dẫn này, khi statin với liều tối đa bệnh nhân dung nạp được không thể hạ LDL-C ≥ 50% so với ban đầu, phối hợp thêm ezetimibe là lựa chọn đầu tiên cho các nhóm đối tượng sau: (1) người có bệnh tim mạch do XVĐM ổn định đang dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa thứ phát; (2) người có bệnh tim mạch do XVĐM và LDL-C nền ≥ 190 mg/dl không do một nguyên nhân thứ phát, đang dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa thứ phát; (3) người không có bệnh tim mạch do XVĐM và có LDL-C nền ≥ 190 mg/dl không do một nguyên nhân thứ phát, đang dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát; (4) người tuổi 40-75 không có bệnh tim mạch do XVĐM, có đái tháo đường và LDL-C nền 70-189 mg/dl, đang dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát. Phối hợp thêm một thuốc ức chế PCSK9 là lựa chọn hàng thứ hai (sau ezetimibe) đối với nhóm đối tượng thứ nhất và là lựa chọn ngang hàng với ezetimide đối với nhóm đối tượng thứ hai và thứ ba nếu statin với liều tối đa dung nạp được không thể hạ LDL-C ≥ 50% so với ban đầu. Ngoài ra, việc phối hợp thêm ezetimibe cũng nên được xem xét cho người tuổi 40-75 không có bệnh tim mạch do XVĐM, không có đái tháo đường, có LDL-C nền 70-189 mg/dl và xác suất biến cố tim mạch nặng sau 10 năm ≥ 7,5%, nếu statin với liều tối đa dung nạp được (nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát) không hạ được LDL-C ≥ 50% [14].

Trong hướng dẫn điều trị mới nhất 2017 của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association – ADA) có khuyến cáo như sau: Nên dùng ezetimibe phối hợp với statin liều trung bình cho những bệnh nhân đái tháo đường tuổi ≥ 40: (1) mới bị hội chứng mạch vành cấp và có LDL-C ≥ 50 mg/dl, hoặc (2) có tiền sử bệnh tim mạch do XVĐM và không dung nạp statin liều cao [15].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)   Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. Published online November 12, 2013.
2)   Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2015 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. Published online May 23, 2016.
3)   The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-1574.
4)   The AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:2255-2267.
5)   The HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med 2014;371:203-212.
6)   Daan Kromhout, Giltay EJ, Geleinjse JM, for the Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med 2010;363:2015-2026.
7)   Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al, for the ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109-2122.
8)   Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al, for the Dal-OUTCOMES Investigators. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;367:2089-2099.
9)   Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al, on behalf of the SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-2192.
10)   Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al, for the IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-2397.
11)   Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-1681.
12)   Seidah NG, Awan Z, Chretien M, Mbikay M. PCSK9: a key modulator of health. Circ Res 2014;114:1022-1036.
13)   Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effectt of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: The GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2016;316:2373-2384.
14)   Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2016 ACC Expert Consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol 2016;68:92-125.
15)   American Diabetes Association. Cardiovascular disease and risk management. Diabetes Care 2017;40:S75-S87.