Điều trị đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp tính - phần2

Tái tưới máu não đường nội động mạch (endovascular arterial reperfusion)

Tắc một động mạch trong não cấp tính như là đoạn cuối động mạch cảnh, động mạch não giữa, động mạch đốt sống, động mạch nền, động mạch não trước và động mạch não sau thường liên quan đến tiên lượng xấu. Tắc mạch đoạn gần là những chỉ định chủ yếu của các liệu pháp tái thông nội mạch trong động mạch. Hiện nay, hai chiến lược tái thông nội mạch được sử dụng là tiêu huyết khối nội động mạch (IAT) và lấy huyết khối cơ học. IAT bao gồm tiêm trực tiếp thuốc tiêu fibrin vào cục huyết khối hoặc cục nghẽn thông qua một hệ thống catheter (hình 3.4). Lấy huyết khối cơ học yêu cầu phải lấy cục huyết khối hoặc cục nghẽn bằng thiết bị dựa trên catheter (catheter-based device). Những liệu pháp nội động mạch này được áp dụng với một nhóm các bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu não cấp tính do tắc động mạch lớn trong sọ, đặc biệt là trong các tình huống khi bệnh nhân vượt qua thời gian cho phép đối với rt-PA đường tĩnh mạch hoặc có chống chỉ định với rt-PA đường tĩnh mạch. Trong phần này của chương, các thử nghiệm lâm sàng chính, tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ, hiệu quả liên quan đến các thủ thuật IAT khác nhau cũng được tổng kết.

Các thử nghiệm lâm sàng chính của liệu pháp tiêu huyết khối nội động mạch

PROACT II, xuất bản năm 1998, là thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp theo đường đông mạch mới chỉ hoàn thành ở giai đoạn 3. Nghiên cứu này là thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, công bố mở (open-label) với việc theo dõi ngẫu nhiên 180 bệnh nhân thuộc 54 trung tâm ở Mỹ và Canada. Bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên để nhận prourokinase tái tổ hợp nội động mạch cục bộ (9mg trong 120 phút) với heparin đường tĩnh mạch liều thấp (2000IU bolus với 500IU/giờ trong 4 giờ) (n=121) với nhóm chỉ nhận heparin đường tĩnh mạch liều thấp (n=59). Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ chính được đưa như trong bảng 3.5. Bệnh nhân có NIHSS <4 không được cân nhắc là ứng viên cho đầu vào nghiên cứu vì họ luôn có tiên lượng khả quan và ít khả năng có tắc động mạch não giữa. Tất cả các đối tượng được chụp mạch lại để đánh giá sự tái thông. Thông số đầu ra ban đầu là tỉ lệ bệnh nhân không có hoặc có tối thiểu khuyết tật về thần kinh sau 90 ngày, được đánh giá bởi điểm Rankin có cải biên <2. Điều quan trọng là có nhiều bệnh nhân ở nhóm prourokinase đạt được thông số đầu ra ban đầu hơn (Bảng 3.6).

Hình 3.4 (a) Phim CT không cản quang và phim chụp mạch não ở bệnh nhân có tắc gốc động mạch não giữa phải đoạn gần (mũi tên). Phim CT bình thường. Hình ảnh chụp mạch được tiến hành sau khi chụp CT không cản quang 93 phút. ( b) Sự tái thông động mạch não giữa phải bị tắc đoạn gần sau khi điều trị bằng rt-PA đường động mạch. Hình ảnh chụp mạch được chụp sau khi chụp phim CT 178 phút.

Bảng 3.5 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ của PROACT II: liệu pháp tiêu huyết khối đường động mạch điều trị đột quỵ do thiếu máu não cấp tính

Lựa chọn

· Triệu chứng đột quỵ < 6 giờ và bắt đầu truyền có thể thực hiện trước trong vòng 6 giờ.

· NIHSS ≥4

· Đột quỵ đe dọa tính mạng hoặc tàn tật

· Bằng chứng chụp mạch có tắc đoạn chia hoặc gốc động mạch não giữa

Loại trừ

· Bằng chứng xuất huyết hoặc khối trên phim CT sọ không cản quang hoặc MRI não

· Tiền sử xuất huyết trong não hoặc xuất huyết dưới nhện

· Chảy máu tạng

· INR ≥1.7

· Giảm tiểu cầu: tiểu cầu ≤100000 tế bào/μL

Những tiêu chuẩn này được sử dụng trong thử nghiệm PROACT II để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của pro-urokinase đối với liệu pháp tiêu huyết khối nội động mạch. Những tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ này suy rộng ra và áp dụng như tiêu chuẩn lựa chọn đối với bệnh nhân là ứng viên cho liệu pháp tiêu huyết khối nội động mạch bằng rt-PA. Việc đăng kí vào thử nghiệm PROACT II được hạn chế với bệnh nhân có tắc đoạn chia nhánh hoặc gốc động mạch não giữa. Trong thực hành lâm sàng của liệu pháp tiêu huyết khối đường động mạch hiện tại cũng được cân nhắc để điều trị tắc mạch có biểu hiện triệu chứng ở những vùng động mạch lớn khác.
*Tiền sử xuất huyết trong não là loại trừ tuyệt đối bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu PROACT II. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng tiền sử xuất huyết trong não không phải là chống chỉ định tuyệt đối để tiến hành liệu pháp tiêu huyết khối nội động mạch. Bệnh nhân có xuất huyết trong não trước đó không phải do tình trạng tái phát (ví dụ: tiền sử có máu tụ ngoài màng cứng hoặc dưới màng cứng do chấn thương từ lâu) không nên loại ra khi phim CT sọ không thấy có xuất huyết hiện tại.

Bảng 3.6. Các thử nghiệm tái tưới máu động mạch nội mạch theo thời gian (prospective endovascular arterial reperfusion trials)

	Proact II	MERCI*	Multi-Merci*	Penumbra*
Loại điều trị	IA pUK + Hep với Hep	IA Merci + IAT	IA Merci + IAT + IVT	IA Pen + IAT
Số bệnh nhân	180 (121 và 59)	141	164	125
Cửa sổ thời gian (giờ)	0-6	0-8	0-8	0-8
NIHSS nền trung bình	17 và 17	20	19	17
Tỉ lệ tái thông [%]	66 và 18	60.3	68	81.6
Kết quả [%] sau 3 tháng mRS <2	40 và 25	36	36	25
Tỉ lệ SICH [%]	10 và 2	7.8	9.8	11.2

*Kiểm soát tiền sử được sử dụng ở nhóm đối chứng cho các cuộc thử nghiệm lâm sàng trên – nhóm kiểm soát cùng thời điểm không được đưa vào trong thiết kế nghiên cứu.
IA: nội động mạch; IAT liệu pháp nội động mạch; IVT: tiêu huyết khối đường tĩnh mạch; NIHSS, thang điểm đột quỵ não của viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ; mRS, thang điểm Rankin cải biên; SICH: xuất huyết trong não có biểu hiện triệu chứng.

Mặc dù tần suất chuyển dạng xuất huyết có biểu hiện triệu chứng tăng lên nhưng tỉ lệ tử vong nói chưng không khác biệt giữa 2 nhóm (prourokinase 25% và nhóm chứng là 27%). Mặc dù kết quả của nghiên cứu này khá tích cực nhưng nghiên cứu không dẫn tới việc FDA thông qua việc sử dụng prourokinase hoặc IAT. Như trong năm 2012, không có thuốc nào được FDA phê chuẩn để sử dụng trong IAT và prourokinase không được lưu hành trên thị trường ở Mỹ. t-PA tái tổ hợp hiện được sử dụng như là thuốc tiêu fibrin đối với IAT, tuy nhiên chỉ định rt-PA nội động mạch để điều trị đột quỵ do thiếu máu não cấp tĩnh chưa được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng. Liệu pháp nội động mạch nên được cân nhắc chỉ khi có đủ nhân lực và phương tiện để đảm bảo lựa chọn bệnh nhân thích hợp và tiến hành thủ thuật và chăm sóc sau thủ thuật. Hướng dẫn của Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ/Hiệp hội đột quỵ Hoa Kỳ nhằm kiểm soát đột quỵ khuyến cáo sử dụng IAT ngoài hướng dẫn (off-label IAT) bằng rt-PA cho những bệnh nhân được lựa chọn được nhập viện trong vòng 6 giờ sau khi biểu hiện triệu chứng đột quỵ và không phải là ứng viên cho rt-PA đường tĩnh mạch. Khuyến cáo này đi kèm với cảnh báo rằng không có đủ bằng chứng thử nghiệm để khuyến cáo thuốc IAT thích hợp, về liều hoặc kỹ thuật đưa thuốc đồng thời sự có sẵn của thuốc tiêu huyết khối nội động mạch không nên cản trở việc chỉ định rt-PA theo đường tĩnh mạch ở những bệnh nhân thích hợp khác.

Khoa học nhìn lại Urokinase là một protease sản sinh tự nhiên được sản xuất bỏi tế bào biểu mô đường niệu. Giống rt-PA, Urokinase chuyển plasminogen thành plasmin. Pourokinase là một proenzyme ở trạng thái không hoạt động khi thiếu fibrin và không được hoạt hóa trong máu. Nó được hoạt hóa bởi plasmin ở vị trí của huyết khối. Vì nó không được hoạt hóa trong máu, tác dụng tiêu huyết khối của prourokinase được giới hạn trong cục nghẽn hoặc huyết khối làm tắc động mạch. Pourokinase sử dụng trong nghiên cứu PROACT II được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp.

Trường hợp lâm sàng đặc biệt: tắc động mạch nền cấp tính

Kết quả lâm sàng ghi nhận được ở nhóm bệnh nhân có biểu hiện tắc động mạch nền trên phim chụp mạch gợi ý tới khả năng tử vong cao và kết quả về thần kinh không tốt ở những người còn sống. Kết quả tốt mà không can thiệp tiêu huyết khối hầu hết thường liên quan tới tắc động mạch nền đoạn ngắn do phần lớn là huyết khối xơ vữa ở những bệnh nhân có tuần hoàn phụ cấp máu tốt. Việc sử dụng IAT để điều trị tắc động mạch nên cấp tính hiện chưa được đưa vào thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để so sánh với một liệu pháp y khoa hoặc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch. Việc các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên quy mô lớn đối với liệu pháp nội động mạch sẽ được tiến hành ở những bệnh nhân có tắc động mạch nền vẫn chưa chắc chắn.

Các trường hợp lâm sàng ở một trung tâm (single-center case series) gợi ý rằng can thiệp bằng tiêu huyết khối có thể giảm khả năng tử vong và cải thiện kết quả ở một số bệnh nhân được lựa chọn (Bảng 3.7). Theo kinh nghiệm của trung tâm này, cửa sổ điều trị dài hơn so với những trường hợp sử dụng tái thông nội động mạch ở tuần hoàn não trước. Thời gian cửa sổ điều trị dài hơn liên quan đến khả năng xuất huyết trong não có biểu hiện triệu chứng thấp hơn ở vùng tuần hoàn sau và khả năng cấu trúc ở vùng cuống não có thể chịu được thiếu máu tốt hơn vùng chất trắng và vùng vỏ. Các trường hợp phục hồi tốt sau điều trị trong thời gian muộn hơn 12 giờ cũng đã được công bố. Tuy nhiên, thâm chí với việc tái thông động mạch nền thành công, vẫn có tỉ lệ tử vong khoảng 50%. Sau khi phát minh ra kĩ thuật lấy huyết khối cơ học, IAT thỉnh thoảng được kết hợp với những kỹ thuật cơ học này để tăng cường sự tái lưu thông động mạch nền.

Bảng 3.7: Các nghiên cứu về sử dụng liệu pháp tiêu huyết khối nội động mạch điều trị tắc động mạch nền

	Brandt và cộng sự	Jung và cộng sự
Số bệnh nhân	51	106
Thuốc ly giải fibrin	Urokinase: 44 tPA: 9	Urokinase: 58 Urokinase + biện pháp cơ học: 33 Chỉ biện pháp cơ học: 15
Thời gian điều trị trung bình (phút)	502	330
Tỉ lệ tái thông [%]	51	70
Tỉ lệ tử vong	46% với tái thông, 92% không tái thông	41%
Kết quả về thần kinh tốt	10/16 người còn sống BI ≥95	33% với mRS 0-2
Tỉ lệ SICH [%]	0	1

tPA, chất hoạt hóa plasminogen mô; BI: Barthel Index; mRS: thang điểm Rankin cải biên; SICH: xuất huyết trong não có biểu hiện triệu chứng.

Quyết định điều trị phải được xác định ở mức từng ca bệnh có sử dụng các dữ liệu về lâm sàng và hình ảnh và sự sẵn có của các yếu tố cần thiết cho can thiệp. Đáp ứng điều trị ở những bệnh nhân hôn mê và khám lâm sàng có tổn thương thân não lan toả, bao gồm cố định và giãn đồng tử 2 bên đồng tử (bilateral fixed and dilated pupils) là không chắc chắn. Những vùng nhồi máu ở thân não hoặc tiểu não phát hiện trên phim CT hoặc MRI xung T2 không chắc là có đáp ứng với liệu pháp tiêu huyết khối hay không. Vì không thử nghiệm ngẫu nhiên nào được tiến hành để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của tái thông các trường hợp đột quỵ vùng tuần hoàn sau nên thủ thuật này nên được sử dụng ở những bệnh nhân có đột quỵ vùng thân não tiến triển, có khuyết tật hoặc đe dọa tới tính mạng nếu bác sĩ tin rằng có khả năng phục hồi về lâm sàng có ý nghĩa.

Kỹ thuật lấy huyết khối cơ học

Các thiết bị lấy huyết khối cơ học được Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ thông qua và đang được sử dụng trong thực hành lâm sàng là thiết bị lấy huyết khối cơ học (Merci – Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia) (Concentric Medical, Mounatin View, California), thiết bị Penumbra (Penmbra, Alameda, California) và thiết bị Solitaire (Covidien, Mansfield, Massachusetts) được chỉ định sử dụng trong vòng 8 giờ kể từ khi xuất hiện triệu chứng ở các bệnh nhân bị tắc mạch máu não lớn.

Thiết bị hồi phục Merci

Hệ thống hồi phục đồng tâm MERCI (Loại bỏ huyết khối cơ học trong thiếu máu não) là thiết bị có hình giống cái mở nút chai được thiết kế để loại bỏ huyết khối lòng mạch ở các bệnh nhân bị thiếu máu não. Thiết bị được gắn ở đầu của catheter giúp bảo vệ nó khỏi thành động mạch cho đến khi nó được bung ra vào cục máu đông. Một khi đã xuyên qua cục máu đông, thiết bị và cục máu đông sẽ được lấy ra khỏi động mạch. Thế hệ đầu tiên (X5 và X6) được thương mại hóa vào năm 2004. Thiết bị hồi phục MERCI đã được Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa kỳ (FDA) cho phép sử dụng ở các bệnh nhân tắc mạch kéo dài sau khi dùng liệu pháp tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch. FDA cho phép sử dụng MERCI để tái lưu thông mạch máu nội sọ trong đột quỵ do thiếu máu não cấp tính. Tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng của nó chưa được xác định đầy đủ trong các thử nghiệm có đối chứng khi so sánh với các liệu pháp tái tưới máu khác. Vì thiết bị này không so sánh trực tiếp với nhóm chứng không được điều trị hoặc được dùng thuốc đường tĩnh mạch, độ tin cậy về lợi ích trong việc cải thiện kết quả sau đột quỵ vẫn còn chưa rõ ràng. Video hướng dẫn việc sử dụng thiết bị có thể xem tại:

MERCI clot retreival catheter for ischemic stroke - YouTube

Bảng 3.8 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân là ứng viên cho Merci hoặc Multi-Merci

Lựa chọn

· Triệu chứng đột quỵ diễn ra <8 giờ

· Chống chỉ định đối với tPA đường tĩnh mạch nếu biểu hiện triệu chứng đột quỵ <4.5 giờ hoặc rt-PA đường tĩnh mạch không thể được truyền vào giờ 4.5 (by your 4.5) nếu không có chống chỉ định.

· Điểm NIHSS≥8

· Chụp mạch não biểu hiện tắc mạch có thể điều trị được (động mạch đốt sống trong não, động mạch nền, động mạch cảnh trong não (intracranial carotid artery-ICA), chỗ chia đôi tận của động mạch cảnh (ICA terminal bifurcation), đoạn chia nhánh đầu tiên (M1) của động mạch não giữa, hoặc tắc đoạn nhánh của động mạch não giữa (M2)

Loại trừ

· Đoạn uốn khúc quá mức của mạch cổ cản trở việc dùng thiết bị

· Xuất huyết tạng hoặc thiếu yếu tố đông máu đã được phát hiện.

· Uống thuốc chống đông với INR >3.0

· Sử dụng heparin trong vòng 48 giờ và thời gian thromboplastin từng phần (PTT) >2 lần bình thường

· Số lượng tiểu cầu < 50,000/μL

· Tiền sử dị ứng nặng với chất cản quang

· Huyết áp tâm thu duy trì >185 mmHg hoặc huyết áp tâm trương >110 mmHg dù đã điều trị

· Phim CT cho thấy hiệu ứng khối rõ rệt với đè đẩy đường giữa hoặc giảm tỉ trọng hơn 1/3 vùng chi phối bởi động mạch não giữa (xóa rãnh (sulcal effacement)) và/hoặc mất ranh giới chất xám, chất trắng đơn độc được cho phép)

· Hẹp >50% động mạch phần gần của các mạch mục tiêu

· Tuổi thọ tiên lượng <3 tháng

Các thử nghiệm lâm sàng quan trọng

Hai thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của thiết bị này đã được công bố. Cả hai nghiên cứu đều là tiến cứu, đa trung tâm, đơn đối tượng có đối chứng hồi cứu. Trong thử nghiệm MERCI, các mạch máu được tái lưu thông trong vòng 8 giờ kể từ khi xuất hiện triệu chứng bằng thiết bị loại bỏ huyết khối khỏi động mạch não. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được sử dụng trong nghiên cứu này tương tự như trong thử nghiệm PROACT II. Tuy nhiên, sự khác nhau đáng kể trong tiêu chuẩn lựa chọn là cửa sổ điều trị dài hơn (8 giờ kể từ khi khởi phát đột quỵ), INR cao hơn (3.0), và điểm NIHSS tối thiểu cao hơn (8). Việc tái lưu thông nhanh chóng được thực hiện nhưng hiệu quả và tính an toàn nhờ thiết bị MERCI là tương đương so với liệu pháp tiêu sợi huyết ở thử nghiệm PROACT II. Ví dụ, tỉ lệ tái lưu thông động mạch não giữa ở MERCI là 45% và là 66% ở PROACT II (bảng 3.6). Trong thử nghiệm MERCI, 17 bệnh nhân được dùng thuốc tiêu sợi huyết khi không thể tái lưu thông hiệu quả, nhưng kết quả của những bệnh nhân đặc biệt này không được báo cáo riêng biệt.

Multi-MERCI là thử nghiệm nghiên cứu tiến cứu lấy bỏ huyết khối đa trung tâm bao gồm 177 bệnh nhân đột quỵ do tắc mạch máu lớn từ trung bình đến nặng. Thử nghiệm này gồm 3 mục đích chính : (1) thu thập thêm kinh nghiệm khi tiến hành bằng máy thế hệ thứ 1 (X5 và X6) ở các bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn dùng tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch (bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nghiên cứu nhưng không có chỉ định dùng tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch cũng giống như trong thử nghiệm MERCI); (2) để đánh giá tính an toàn và hiệu quả kỹ thuật của thiết bị trên các bệnh nhân điều trị bằng tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch nhưng thất bại trong việc tái lưu thông lòng mạch (bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu này cũng giống như trong nghiên cứu 1 ngoại trừ các bệnh nhân được ghi nhận khi dùng tPA thất bại trong việc tái lưu thông các mạch máu lớn được kiểm chứng bởi phim chụp mạch não); và (3) thu thập dữ liệu kỹ thuật và sự an toàn về thiết bị lấy huyết khối thế hệ 2 (L5 Retriever). Thiết bị này khác với các thiết bị thế hệ thứ nhất nhờ có nhiều sợi đơn mà gắn vào đầu gần và xa của cuộn dây nitinol hình xoắn ốc. Catheter được dẫn đường bằng bóng được gắn ở đầu gần nhằm ngừng dòng chảy trong đoạn mạch khi catheter siêu vi và thiết bị được bung ra để lấy huyết khối. Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn bao gồm bệnh nhân đến trong vòng 8 giờ từ khi khởi phát triệu chứng mà thất bại trong điều trị tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch hoặc chống chỉ định sử dụng tiêu sợi huyết nhưng vẫn đáp ứng điều trị nội mạch. Thiết bị lấy huyết khối được tiến hành thành công ở 164 bệnh nhân. Việc tái lưu thông lòng mạch đạt được ở 55% số bệnh nhân dùng thiết bị lấy huyết khối đơn độc; tỉ lệ tái lưu thông lòng mạch tăng lên 68% khi kết hợp liệu pháp làm tiêu huyết khối bằng cơ học và thuốc (Bảng 3.6). Xuất huyết nội sọ có triệu chứng xuất hiện ở 9.8% số bệnh nhân, và các biến chứng nghiêm trọng do thủ thuật xảy ra ở 5.5% số bệnh nhân. Kết quả về thần kinh tốt (Điểm Rankin sửa đổi £ 2) được nhận thấy ở 36% số bệnh nhân sau 90 ngày; tuy nhiên tỉ lệ tử vong sau 90 ngày là 34%. Tỉ lệ tử vong cao có thể do mức độ đột quỵ nặng ( điểm NIHSS trung bình là 19 điểm, khoảng tứ phân vị từ 15 tới 23).

Hệ thống Penumbra

FDA cho phép sử dụng hệ thống Penumbra từ năm 2007 trong việc tái lưu thông mạch máu ở các bệnh nhân đột quỵ do thiếu máu não. Thiết bị được thiết kế để tái lưu thông dòng chảy ở các mạch máu lớn bị tắc trong vòng tuần hoàn não sử dụng 1 catheter hút cục máu đông gây tắc mạch trong khi sử dụng 1 dụng cụ khác (separator) để phá nhỏ cục huyết khối. Quá trình phá nhỏ - hút liên tục được thực hiện bằng cách kéo đẩy separator trượt trong lòng catheter ở đầu gần cục huyết khối.

Hệ thống cũng chứa 1 vòng loại bỏ huyết khối mà có thể bọc lấy cục máu đông. Nếu cục huyết khối vẫn còn sau khi sử dụng thiết bị phá nhỏ - hút, vòng loại bỏ huyết khối có thể được sử dụng để tăng khả năng tái lưu thông mạch máu. Việc lấy huyết khối bằng vòng được thực hiện bằng cách gắn vào cục huyết khối ở đầu gần và lấy cục huyết khối trong điều kiện dòng chảy bị ngừng lại bằng cách bơm bóng trong catheter dẫn đường. Quá trình làm ngừng dòng chảy thường dưới 1 phút. Các bệnh nhân đã dùng thuốc tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch có thể được điều trị bằng cách này. Video hướng dẫn việc sử dụng thiết bị có thể xem tại:

Penumbra Stroke System - YouTube

Các thử nghiệm lâm sàng quan trọng

Thử nghiệm Penumbra là thử nghiệm tiến cứu, đa trung tâm được thiết kế để đánh giá tính an toàn và việc áp dụng thiết bị này ở bệnh nhân nhồi máu não cấp. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ chính được liệt kê ở bảng 3.9. Tiêu chuẩn lựa chọn lâm sàng chủ yếu là nhập viện trong vòng 8 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng và điểm NIHSS nền ³ 8. Các bệnh nhân đã điều trị bằng tiêu sợi huyết tĩnh mạch có thể được thực hiện kỹ thuật nếu họ có dấu hiệu thần kinh kéo dài và chụp mạch cho thấy có tắc một động mạch đủ lớn. 125 bệnh nhân được lựa chọn từ 24 trung tâm. Các động mạch mục tiêu là động mạch sống nền (n=11, 9%), động mạch não giữa (n=87, 70%), động mạch cảnh trong (n=23, 18%), và các động mạch khác (n=4, 3%). 12 bệnh nhân đã được dùng thuốc tiêu sợi huyết tĩnh mạch (cân nhắc chống chỉ định ) như liệu pháp bổ trợ , trong đó có 6 bệnh nhân là tắc động mạch chính và số còn lại là các nhánh động mạch xa. Việc tái lưu thông lòng mạch ở các bệnh nhân được can thiệp đơn độc bằng thiết bị gặp ở gần 80% các trường hợp. Tỉ lệ này cao hơn trong các thử nghiệm Multi-MERCI, MERCI, PROACT II (bảng 3.6). 25% số bệnh nhân có kết quả về thần kinh tốt, thể hiện ở điểm Rankin sửa đổi £ 2 sau 3 tháng điều trị.

Trong 14 trường hợp xuất huyết não có triệu chứng thì 4 trường hợp xuất huyết dưới nhện. 6 bệnh nhân xuất huyết não có triệu chứng hoặc được dùng liệu pháp tiêu fibrin đường tĩnh mạch (4 bệnh nhân) hoặc dùng tiêu fibrin nội mạch (2 bệnh nhân). Các tác giả nhận thấy rằng việc sử dụng liệu pháp tiêu fibrin đường tĩnh mạch hoặc nội mạch không làm tăng nguy cơ xuất huyết não cũng như có vẻ an toàn khi kết hợp với hệ thống Penumbra. Các tác dụng không mong muốn khi thực hiện thử thuật là co thắt mạch (4 bệnh nhân), tắc lại động mạch (3 bệnh nhân), phình tách động mạch (3 bệnh nhân), thủng động mạch (3 bệnh nhân), và đột quỵ xuất hiện ở vùng não mới (1 bệnh nhân).

Thiết bị Solitaire

Vào tháng 3 năm 2012, FDA cho phép sử dụng thiết bị Solitaire trong kĩ thuật lấy huyết khối cơ học trong đột quỵ do thiếu máu cấp. Thiết bị Solitaire sử dụng các cơ chế lấy và hút cục máu đông (clot) một cách liên tục (sequential fashion). Sau khi đặt một microcatheter xuyên qua cục máu đông, thiết bị Solitaire trượt qua microcatheter cho đến khi nó xuyên qua toàn bộ cục máu đông. Microcatheter được rút ra nên thiết bị mở ra và ôm lấy cục máu đông. Thiết bị Solitaire sau đó được kéo ngược trở lại và bộ phận hút được sử dụng để loại bỏ cục máu đông ra khỏi mạch máu. Cách sử dụng thiết bị này có thể xem ở:

Solitaire™ FR Revascularization Device - YouTube

Việc FDA thông qua dựa trên nghiên cứu SWIFT (Solitaire with the Intention for thrombectomy. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên tiến hành tại 18 địa điểm này, 113 bệnh nhân đồng ý điều trị bằng thiết bị Solitaire hoặc Merci Retriever trong vòng 8 giờ sau khi biểu hiện triệu chứng. Nghiên cứu SWIFT được kết thúc sớm vì tính hiệu quả của thiết bị Solitaire. Sự tái thông mạch (vessel recanalization) xảy ra ở 83% trường hợp điều trị với Solitaire và 48% trường hợp điều trị với Merci Retriever. Tử vong sau 3 tháng ở trường hợp sử dụng Solitaire (17%) thấp hơn so với Merci (38%) và kết quả tích cực sau 3 tháng của Solitaire (58%) cao hơn so với Merci Retriever (33%). Kết quả nghiên cứu được công bố trong hội nghị quốc tế liên quan đến đột quỵ ở Hoa Kỳ năm 2012. Nghiên cứu này hiện nay vẫn đang chờ xuất bản.

Mẹo nhỏ và lời khuyên Nghiên cứu dựa trên kĩ thuật chụp mạch không xâm nhập có thể được cân nhắc là ứng viên tiềm năng cho liệu pháp tái tưới máu nội mạch (endovascular reperfusion therapy). Nghiên cứu này bao gồm chụp cấu trúc mạch ngoài hộp sọ và nội sọ. Chụp những mạch này có thể giúp xác định mạch đích để can thiệp. Thêm nữa, nghiên cứu này có thể xác định liệu rằng có các chống chỉ định chụp (radiographic contraindications) đối với thủ thuật can thiệp nội mạch không (ví dụ: động mạch vùng cổ đoạn gần bị tắc cho tới động mạch nội sọ bị tắc, không có tắc động mạch lớn)

Chăm sóc sau can thiệp

Sau khi thực hiện liệu pháp can thiệp tái tưới máu nội mạch, bệnh nhân nên được theo dõi trong phòng chăm sóc tích cực khoảng 24 giờ. Những điểm cần lưu ý trong quá trình chăm sóc trong 24 giờ đầu sau can thiệp tương tự như chăm sóc bệnh nhân điều trị bằng rt-PA đường tĩnh mạch:

- Theo dõi huyết áp 15 phút/lần trong 2 giờ đầu sau can thiệp, sau đó 30 phút/lần trong 6 giờ tiếp theo và 60 phút/lần trong 16 giờ kế tiếp.

- Nếu huyết áp tâm thu vượt quá 180 mmHg hoặc huyết áp tâm trương vượt quá 105 mmHg trong quá trình theo dõi sau can thiệp, điều trị tăng huyết áp bằng các thuốc hạ huyết áp đường tĩnh mạch tác dụng nhanh như labetalol (10 mg tiêm tĩnh mạch trong khoảng 1-2 phút; có thể nhắc lại sau mỗi 10-20 phút với liều tối đa là 300mg). Nếu huyết áp giảm đáp ứng với liều labetalol phù hợp, duy trì thuốc hạ huyết áp bằng đường truyền nên được ưu tiên (labetalol 2-8 mg/phút hoặc nicardipine 5 mg/giờ và chỉnh tới huyết áp mục tiêu bằng cách tăng 2.5 mg/giờ mỗi 5 phút tới liều tối đa là 15 mg/giờ).

- Chụp CT não không cản quang sau 24+/- 8 giờ để đánh giá khả năng chuyển dạng xuất huyết.

- Ở những bệnh nhân điều trị tiêu huyết khối nội động mạch (IAT) không nên bắt đầu sử dụng thuốc phòng đột quỵ tái phát (secondary stroke prevention drug) (aspirin, clodipigrel, Aggrenox, heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc đường tĩnh mạch hoặc warfarin) cho tới khi kết quả của phim CT sọ sau 24 giờ được trả về và hỗ trợ việc đưa ra quyết định.

- Các thuốc phòng ngừa tái phát có thể bắt đầu sau can thiệp ở những bệnh nhân điều trị bằng kĩ thuật lấy huyết khối cơ học. Lựa chọn thuốc nào tùy thuộc vào cơ chế dự đoán được đằng sau cơn đột quỵ do thiếu máu não. Việc tiến hành dùng các thuốc phòng ngừa tái phát có thể trễ hơn ở một số bệnh nhân nếu các nhà thần kinh học chuyên về điều trị mạch và các bác sĩ can thiệp cảm thấy việc bắt đầu sớm có thể tăng đáng kể nguy cơ nhồi máu có xuất huyết biểu hiện triệu chứng (symptomatic hemorrhagic infarction).

- Tránh sử dụng heparin đường dưới da hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp để dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu cho tới khi kết quả CT 24 giờ được trả về ở những bệnh nhân được điều trị tiêu huyết khối nội động mạch. Bắt đầu heparin đường dưới da hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp không cần phải trì hoãn ở bệnh nhân điều trị bằng lấy huyết khối cơ học.

- Sử dụng các thiết bị ép liên tục (sequential compression devices) đối với dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu khi sử dụng heparin đường dưới da hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp là một chống chỉ định.

Đưa ra quyết định

Quyết định can thiệp và điều trị đột quỵ do thiếu máu não cấp tính bằng thuốc tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch hoặc bằng can thiệp nội mạch được xác định bằng cách thu thập bệnh sử có trọng tâm và chính xác, xác định điểm NIHSS, kiểm tra lại các dữ liệu chẩn đoán, bàn luận với bệnh nhân và người nhà bệnh nhân và xem xét lại với những thành viên khác trong đội ngũ chăm sóc. Thời gian biểu hiện triệu chứng đột quỵ là thời điểm tiên quyết đặt bệnh nhân vào việc điều trị cụ thể ban đầu (Hình 3.5). Bệnh nhân có thể chuyển hướng điều trị nếu không đạt tiêu chuẩn lựa chọn hoặc vi phạm vào tiêu chuẩn loại trừ. Bệnh nhân nhập viện ngay khi vừa biểu hiện triệu chứng nên được cân nhắc ưu tiên sử dụng rt-PA đường tĩnh mạch để điều trị trong thời gian cửa sổ là 3 hoặc 4.5 giờ. Bệnh nhân phù hợp với rt-PA đường tĩnh mạch không nên tính đến việc sử dụng liệu pháp can thiệp nội mạch trước vì điều này có thể làm chậm việc điều trị. Hơn nữa, chưa có nghiện cứu lâm sàng kiểm tra tính hiệu quả của liệu pháp can thiệp tái tưới máu nội mạch so với thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch ở đột quỵ sớm. Bác sĩ thỉnh thoảng sẽ gặp bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn sử dụng thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch dựa trên sự có mặt của các tiêu chuẩn loại trừ. Tuy nhiên bệnh nhân này vẫn có thể là ứng viên cho liệu pháp tiêu huyết khối nội động mạch. Nếu được trang bị thì bệnh nhân nên được đánh giá khả năng dùng kĩ thuật lấy huyết khối cơ học.

Hình 3.5 Các hướng quyết định sử dụng tiêu huyết khổi/ lấy huyết khối cơ học đối với những bệnh nhân có biểu hiện đôt quỵ do thiếu máu não dưới 8 giờ. Bệnh nhân phù hợp với rt-PA đường tĩnh mạch và đáp ứng các tiêu chuẩn cho phép truyền trong khoảng cửa sổ 3 hoặc 4 giờ nên tiếp tục điều trị rt-PA đường tĩnh mạch hơn là chuyển sang các thủ thuật nội động mạch. Nếu có 1 trong 2 tiêu chuẩn loại trừ rt-PA đường tĩnh mạch (INR≥1.7 hoặc tiểu cầu <100,000/μL) có thể loại bỏ việc dùng rt-PA cho bệnh nhân nhưng có thể sử dụng các thủ thuật can thiệp nếu có. Ví dụ như một bệnh nhân có INR là 1.9 có thể điều trị bằng Merci trong 2 khoảng cửa sổ là 3 và 4.5 giờ. Tương tự nếu tiểu cầu là 70,000/μL sẽ cấm sử dụng rt-PA đường tĩnh mạch nhưng bệnh nhân vẫn có thể đủ điều kiện điều trị bằng Merci hoặc Penumbra. Quyết định điều trị bệnh nhân trong khoảng cửa sổ 4.5 đến 6 giờ bằng rt-PA đường động mạch cùng với can thiệp cơ học thường phụ thuộc vào kinh nghiệm của phẫu thuật viên. Những biện pháp này vẫn chưa được so sánh với nhau trong các thử nghiệm lâm sàng. Vì thế chưa có bằng chứng xác nhận rằng biện pháp này tốt hơn hoặc an toàn hơn biện pháp kia khi được tiến hành trong cùng một khoảng thời gian

Hướng đi trong tương lai

Việc tiếp tục nghiên cứu là cần thiết để tìm ra các phương pháp làm tăng một cách an toàn hiệu quả của liệu pháp tiêu huyết khối và lấy huyết khối cơ học. Phối hợp rt-PA đường tĩnh mạch với các thuốc bảo vệ thần kinh (neuroprotectants), các thuốc tăng cường dòng máu phụ đến vùng thiếu máu hoặc các thuốc chống hình thành huyết khối (antithrombotic) là các lĩnh vực đang được nghiên cứu. Phối hợp rt-PA và siêu âm Doppler xuyên sọ, còn gọi là tiêu huyết khối bằng siêu âm (sonothrombolysis) cũng là lĩnh vực khá hứa hẹn hiện tại đang được nghiên cứu. Trong tương lai, các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt có thể cho các thuốc tiêu huyết khối thế hệ mới với thời gian truyền ngắn hơn và thời gian bán thải dài hơn như Tenecteplase, cải thiện hiệu quả lâm sàng. Việc phát triển các chiến lược phối hợp thích hợp như sử dụng điều trị rt-PA đường tĩnh mạch trước các thủ thuật can thiệp cũng là một chủ đề đang được tiếp tục nghiên cứu.

 

Điều trị đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp tính

 

Khi đánh giá một bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu não cấp tính, câu hỏi liệu rằng họ có phải ứng viên cho việc sử dụng thuốc tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch hoặc thủ thuật can thiệp nội mạch thường xuất hiện trước tiên trong suy nghĩ của các bác sĩ.

ĐIỀU TRỊ ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ CẤP TÍNH

Tác giả: Nader Antonios, MBChB, MPH&TM và Bác sĩ Scott Silliman
Khoa thần kinh học, Trường Medicine-Jacksonville, Đại học bang Florida, Jacksonville, FL

Người dịch: Vũ Ngọc Hiếu, Nguyễn Thế Hưng
Câu lạc bộ Tiếng Anh, Đại học Y Hà Nội (HMU English Club)

---

Giới thiệu

Khi đánh giá một bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu não cấp tính, câu hỏi liệu rằng họ có phải ứng viên cho việc sử dụng thuốc tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch hoặc thủ thuật can thiệp nội mạch thường xuất hiện trước tiên trong suy nghĩ của các bác sĩ. Các yếu tố như thời gian từ lúc biểu hiện triệu chứng, mức độ đột quỵ, tình trạng sức khỏe liên quan, các triệu chứng trên xét nghiệm và hình ảnh học đóng vai trò then chốt trong việc đưa ra quyết định. Bệnh nhân phải được lựa chọn một cách kĩ càng, dựa trên tiền sử và dữ liệu sẵn có, cho việc can thiệp đột quỵ cấp tính để đạt được lợi ích cao nhất và giảm thiểu tối đa những nguy cơ có hại tiềm năng. Quá trình thu thập thông tin và lồng ghép vào kế hoạch điều trị phải rất nhanh chóng để đáp ứng cửa sổ điều trị đích. Trong chương này, bằng chứng ủng hộ việc sử dụng thuốc tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch, đường động mạch và lấy cục máu đông đường động mạch (intra-arterial clot retrieval) cũng được tổng kết. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân và các trường hợp lâm sàng đầy thách thức gây khó khăn trong việc đưa ra quyết định cũng sẽ được bàn luận.

Liệu pháp tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch

Các thử nghiệm lâm sàng chính

Việc thực hành điều trị hiện nay dựa trên các thử nghiệm 2 lần giai đoạn 3, đa trung tâm, có nhóm chứng (two phase 3, multicenter, placebo-controlled trials). Viện nghiên cứu quốc gia về các rối loạn trong thần kinh học và đột quỵ (NINDS) tài trợ cho nghiên cứu kiểm tra tính an toàn và hữu dụng của chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rt-PA) trong thời gian cửa sổ 3 giờ sau khi biểu hiện triệu chứng đột quỵ do thiếu máu não cấp tính. Kết quả của nghiên cứu được xuất bản năm 1995 này đã dẫn tới việc Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kì (FDA) cho phép sử dụng rt-PA đường tĩnh mạch đối với đột quỵ do thiếu máu não cấp tính. Các kết quả nghiên cứu của Nghiên cứu đột quỵ cấp tính liên hiệp Châu Âu (European Cooperative Acute Stroke Study – ECASS) III, xuất bản năm 2008, ủng hộ việc mở rộng cửa sổ điều trị lên tới 4.5 giờ sau khi biểu hiện triệu chứng.

Khoa học nhìn lại Huyết khối được hình thành từ quá trình ngưng kết (agglutination) của các tế bào hồng cầu, tiểu cầu và fibrin. Fibrin polymer hóa hình thành nên phức hợp mạng lưới kết dính với cục huyết khối giúp làm đặc lại cục huyết khối. Trong quá trình tiêu sợi huyết, thành phần fibrin của cục huyết khối bị phân mảnh bởi enzyme plasmin. Sự phá vỡ mạng lưới fibrin dẫn tới làm tan cục huyết khối. Trong quá trình tiêu sợi huyết sinh lý bình thường, plasmin có nguồn gốc từ plasminogen. Yếu tố hoạt hóa plasminogen mô được tiết ra bởi các tế bào nội mô thành mạch bị phá hủy, xúc tác cho quá trình chuyển hóa plasminogen thành plasmin. Yếu tố hoạt hóa plasminogen mô được sản xuất hiện nay, để sử dụng làm thuốc, thông qua các phương pháp công nghệ sinh học tái tổ hợp. Khi được chỉ định, rt-PA đường tĩnh mạch hoặc động mạch có thể li giải của huyết khối hoặc huyết tắc và có vai trò điều trị đột quỵ do thiếu máu. (Hình 3.1)

Hình 3.1 (a) Chụp mạch não cho thấy hình ảnh tắc gốc động mạch não giữa. ( b) Chụp mạch lại được tiến hành vài giờ sau chỉ định rt-PA đường tĩnh mạch cho thấy sự khôi phục dòng chảy qua động mạch não giữa. Có hẹp bán phần còn lại ở gốc động mạch não giữa (mũi tên).

Các thử nghiệm rt-PA của NINDS và ECASS III

Nghiên cứu về rt-PA của NINDS gồm 2 phần. Trong phần 1, 291 bệnh nhân đột quỵ do thiếu máu não cấp tính trong 3 giờ sau khi biểu hiện triệu chứng được chỉ định một cách ngẫu nhiên vào nhóm rt-PA đường tĩnh mạch (0.9 mg/kg với liều tối đa là 90mg) và nhóm không điều trị. Các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ rất chặt chẽ được sử dụng để chọn đối tượng nghiên cứu. Điểm kết thúc ban đầu (primary endpoint) là tỉ lệ hồi phục hoàn hoặc cải thiện về triệu chứng thần kinh ít nhất 4 điểm theo thang điểm của Viện nghiên cứu sức khỏe đột quỵ (NIHSS) trong vòng 24 giờ. Không có sự khác biệt đáng kể về tỉ lệ bệnh nhân trong nhóm được điều trị rt-PA (51%) và nhóm chứng (46%) đạt được kết quả ban đầu này (nguy cơ tương đối với rt-PA là 1.1; 95% khoảng tin cậy 0.8-1.6; P=0.56).

Trong phần 2, thêm 333 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị rt-PA đường tĩnh mạch (0.9 mg/kg với liều tối đa là 90 mg) hoặc không; tuy nhiên điểm kết thúc nguyên phát (primary endpoint) là tỉ lệ phục hồi hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn trong 90 ngày. Bốn thang điểm đánh giá kết quả được sử dụng trong nghiên cứu này với một thang điểm đo sự suy giảm về thể chất (NIHSS), một thang đo khả năng thực hiện các hoạt động hàng ngày (Barthel Index (BI)) và hai phép đo kết quả đánh giá chức năng (Thang điểm bổ trợ Rankin, thang điểm Glassgow). Bệnh nhân được điều trị rt-PA có kết quả thuận lợi đánh giá bởi cả bốn thang điểm (Bảng 3.1). Trong phần 2, thống kê kiểm tra toàn cầu (global test statistic) đánh giá đồng thời tác động trong cả bốn phép đo được sử dụng để tiến hành so sánh kết quả ban đầu giữa bệnh nhân được điều trị rt-PA hoặc không. Lợi ích lâm sàng của rt-PA được xác nhận bằng phép phân tích này với tỉ suất chênh toàn cầu (global odds ratio) là 1.7 (95% CI, 1.2-2.6; P=0.008).

Mối quan tâm trước tiên về tính an toàn liên quan tới rt-PA trong điều trị đột quỵ do thiếu máu não cấp tính là sự chuyển dạng xuất huyết có biểu hiện triệu chứng ở bệnh nhân nhồi máu não (SICH) (symptomatic hemorrhagic transformation of cerebral infarction) (Hình 3.2). SICH xảy ra trong vòng 36 giờ sau điều trị ở 6.4% bệnh nhân điều trị rt-PA đường tĩnh mạch và ở 0.6% bệnh nhân thuộc nhóm chứng (Bảng 3.1). Một nửa các trường hợp SICH trong khi điều trị đã tử vong. Mặc dù nguy cơ mắc SICH cao hơn 10 lần, tuy nhiên không có sự khác biệt đáng kể về tỉ lệ tử vong giữa hai nhóm bệnh nhân sau 3 tháng.

Nghiên cứu của ECASS III kiểm tra lợi ích tiềm năng của chỉ định rt-PA đường tĩnh mạch đối với đột quỵ do thiếu máu não cấp tính giữa 3 và 4.5 giờ sau khi biểu hiện triệu chứng. Nghiên cứu bao gồm 821 bệnh nhân được ngẫu nhiên sử dụng rt-PA đường tĩnh mạch (0.9 mg/kg với liều tối đa là 90mg) hoặc không. Các tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ tương tự như nghiên cứu của NINDS chỉ trừ việc thêm vào các tiêu chuẩn dưới đây: (1) > 80 tuổi; (2) Điểm NIHSS > 25 điểm; (3) sử dụng thuốc chống đông đường uống theo liều chuẩn quốc tế (INR); và (4) tiền sử có tiểu đường và đột quỵ phối hợp trước đó (Bảng 3.2; Hình 3.3). 3 thang điểm đánh giá kết quả được sử dụng để đánh giá kết quả đầu ra của bệnh nhân (mRS, NIHSS, BI). Kết quả ban đầu là không phục hồi sau 90 ngày theo mRS (bảng 3.3) với kết quả tốt là ở khoảng mRS 0-1 và điểm không tốt là 2-6. Số bệnh nhân điều trị bằng rt-PA đường tĩnh mạnh có kết quả tốt nhiều hơn rõ rệt số bệnh nhân nhóm chứng (bảng 3.1).

Tỉ lệ xuất huyết trong não có biểu hiện triệu chứng (2.4%) cao hơn 10 lần tỉ lệ bệnh nhân có tình trạng tương tự ở nhóm chứng (0.2%); tuy nhiên, tỉ lệ tuyệt đối thấp hơn nguy cơ quan sát được trong thử nghiệm của NINDS. Mặc dù có nguy cơ xuất huyết, không có sự khác biệt về tỉ lệ tử vọng giữa nhóm bệnh nhân điều trị rt-PA và nhóm chứng: lần lượt là 7.7% và 8.4% (P=0.68).

Bảng 3.1. Các thử nghiệm quan trọng rt-PA đường tĩnh mạch

	Thử nghiệm của NINDS	ECASS III
Cửa sổ điều trị (giờ) Liều rt-PA Điểm NIHSS nền tính trung bình Bệnh nhân có kết quả điều trị thuận lợi: 3 tháng: rt-PA và nhóm chứng NIHSS 0 hoặc 1 BI ≥ 95 mRS 0 hoặc 1 Thang Glasgow SICH: rt-PA và nhóm chứng [%] Tử vong sau 3 tháng: rt-PA và nhóm chứng	0-3.0 0.9 mg/kg* 14 và 15 (NS) 31 và 20 50 và 38 39 và 26 44 và 32 6.4 và 0.6 17 và 21 (NS)	3.0-4.5 0.9 mg/kg* 10.7 và 11.6 (NS) 50 và 43 63 và 59 52 và 45 2.4 và 0.2 8 và 8 (NS)

BI, điểm Barthel; mRS, thang điểm Rankin bổ sung; NIHSS, Điểm đánh giá đột quỵ của Học viện sức khỏe quốc gia; rt-PA, chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp; SICH, xuất huyết trong não có biểu hiện triệu chứng;
*Liều tối đa=90mg.
Tất cả các kết quả khác nhau có ý nghĩa thống kê trừ khi được đặt là NS

Hình 3.2 Chuyển dạng xuất huyết của đột quỵ do thiếu máu não vùng cấp máu bởi động mạch não giữa phải. Phim CT sọ không cản quang được chụp sau khi chỉ định rt-PA đường tĩnh mạch 12 giờ.

Giải thích các nghiên cứu của NINDS và ECASS III

Kết quả trong các thử nghiệm can thiệp có kiểm soát-đối chứng có thể được mô tả theo nhiều cách. Một cách là so sánh trực tiếp tỉ lệ % của đối tượng nghiên cứu có điều trị và nhóm chứng để nhận thấy hiệu quả tương đối của thuốc nghiên cứu. Khi sử dụng so sánh này, bệnh nhân điều trị rt-PA ở nghiên cứu của NINDS là 55% có kết quả ban đầu là điểm NIHSS từ 0-1 sau 3 tháng, lớn hơn là tỉ lệ bệnh nhân ở nhóm chứng (31% với nhóm có điều trị và 20% với nhóm chứng). Trong thử nghiệm của ECASS III, bệnh nhân điều trị rt-PA là 16% có kết quả ban đầu là MRS 0-1 sau 3 tháng, cao hơn so với nhóm chứng (52% ở nhóm có điều trị so với 45% ở nhóm chứng).

Một cách chính xác hơn để đánh giá hiệu quả của việc can thiệp chăm sóc sức khỏe là đánh giá số bệnh nhân cần được điều trị với việc can thiệp để đạt kết quả có lợi. Giá trị số học này, gọi là “số cần được điều trị” (Number Needed to Treat (NNT)), là nghịch đảo của chỉ số cắt giảm nguy cơ tuyệt đối (absolute risk reduction), thu được bằng việc can thiệp khi so sánh với nhóm chứng. NNT thấp hơn có nghĩa là điều trị hiệu quả hơn. Trong thử nghiệm của NINDS, tỉ lệ giảm nguy cơ tuyệt đối trong 4 phương pháp đo là 12. Nghĩa là trong khoảng cửa sổ 0-3 giờ, 8.5 bệnh nhân cần được điều trị bằng rt-PA để đạt kết quả tốt. Việc điều trị cửa số 3-4.5 giờ kiểm tra bằng thử nghiệm ECASS III, điều trị rt-PA liên quan đến hơn 7% đạt được kết quả ban đầu là mRS 0-1 so với nhóm chứng. Số cần được điều trị bằng rt-PA trong thời gian cửa sổ 3-4.5 giờ là 14.

Bảng 3.2 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ trong chỉ định rt-PA đường tĩnh mạch giữa khoảng 3-4.5 giờ sau khi cơn đột quỵ biểu hiện

Lựa chọn - Truyền thuốc có thể bắt đầu trong vòng 3 giờ sau khi biểu hiện triệu chứng - NIHSS ≥4* - Hình ảnh trên CT không thấy xuất huyết nội sọ, tổn thương dạng khối gây ra triệu chứng hoặc hình ảnh giảm tỉ trọng sớm ảnh hưởng tới ≥ 1/3 diện tích vùng chi phối bởi động mạch não giữa† Loại trừ - Tiển sử có cơn đột quỵ khác hoặc chấn thương sọ não nghiêm trọng trong 3 tháng gần đây - Tuổi > 80 - Điểm NIHSS > 25 - Hiện đang sử dụng thuốc chống đông đường uống dù INR bình thường - Đại phẫu trong vòng 14 ngày - Tiền sử xuất huyết nội sọ* - Huyết áp tâm thu (BP) > 185 mmHg hoặc huyết áp tâm trương >110 mmHg và điều trị tấn công cần đề giảm huyết áp tới ngưỡng cho phép* - Triệu chứng cải thiện nhanh hoặc triệu chứng nhỏ* - Co giật lúc biểu hiện cơn đột quỵ* - Triệu chứng gợi ý xuất huyết dưới nhện (subarachnoid hemorrhage – SAH) mặc dù CT âm tính - Xuất huyết dạ dày-ruột hoặc đường tiết niệu trong vòng 21 ngày trước - Thủng động mạch ở vị trí không chèn ép được trong vòng 7 ngày trước - Đã được dùng Heparin trong vòng 48 giờ trước khi biểu hiện triệu chứng đột quỵ và APTT vượt quá giới hạn trên của ngưỡng bình thường - Số lượng tiểu cầu < 100,000/μL - Nồng độ Glucose <50/dl mg và triệu chứng cải thiện sau khi sử dụng dextrose hoặc glucose > 400/dl mg/dl và bác sĩ điều trị tin tưởng những triệu chứng này là do tăng đường huyết

* Xem phần “Các kết quả lâm sàng khả quan” của chương này để thảo luận về sự phân tích một cách linh hoạt dựa trên tình huống lâm sàng.
† Xem hình 3.3 ví dụ về dấu hiệu trên chẩn đoán hình ảnh

Hình 3.3 Phim CT sọ không cản quang chụp bệnh nhân ở thời điểm 3.5 giờ sau biểu hiện triệu chứng. Phim CT cho thấy có hình ảnh giảm tỉ trọng sớm ở vùng chi phối bởi động mạch não giữa trái ảnh hưởng tới hơn 1/3 vùng chi phối của động mạch não giữa. Động mạch não giữa phân ranh giới bởi các đường. Chú ý vùng giảm tỉ trọng trong nửa trước của vùng động mạch này. Do có dấu hiệu này, bệnh nhân không thể chỉ định rt-PA. Ngoài ra có mờ ranh giới chất xám chất trắng ở vùng vỏ trán trái (mũi tên).

Bảng 3.3 Thang điểm Rankin sửa đổi

Điểm	Định nghĩa
0	Không có triệu chứng
1	Không có sự tổn thương đáng kể. Có thể làm tất cả các hoạt động thông thường mặc dù có một số triệu chứng
2	Mất chức năng nhẹ. Có thể chăm sóc bản thân mà không cần hỗ trợ nhưng không thể làm tát cả các hoạt động trước đây
3	Mất chức năng trung bình. Cần có sự trợ giúp nhưng có thể đi lại không cần giúp đỡ.
4	Mất chức năng trung bình nặng. Không thể đáp ứng các nhu cầu của bản thân mà không có trợ giúp và không thể tự đi lại.
5	Mất chức năng nặng. Cần có sự chăm sóc và chú ý thường xuyên, nằm liệt giường và mất chủ động
6	Chết

Điểm Rankin sửa đổi trong khoảng 0-1 ở thời điểm 3 tháng sau điều trị rt-PA và nhóm chứng được cân nhắc là kết quả tích cực trong các nghiên cứu của NINDS và ECASS III. Trong nghiên cứu của PROACT II, điểm mRS ≤ 2 được xem là kết quả tích cực.

Lời khuyên và mẹo nhỏ Bàn luận về hiệu quả tiềm năng của rt-PA là điểm mấu chốt của quá trình thống nhất (informed consent process) trước khi chỉ định rt-PA. Hiểu biết chính xác về hiệu quả tiềm năng của bệnh nhân và người nhà họ là khá hạn chế. Các yếu tố như giảm chức năng ngôn ngữ do đột quỵ, khả năng học thuật và sự không tập trung xảy ra khi gặp vấn đề căng thẳng có thể góp phần vào sự kém hợp tác và để lại nhiều thắc mắc liên quan đến hiệu quả của rt-PA. Bàn luận về hiệu quả tiềm năng của việc điều trị bằng thuật ngữ chuyên môn có thể rõ ràng hơn là thuật ngữ thông thường trước khi đồng ý điều trị. Ví dụ, “Điều trị bằng tPA liên quan đến 1 trong 3 cơ hội có khả năng phục hồi thần kinh bình thường hoặc gần bình thường sau 3 tháng. Không điều trị thì cơ hội có sự phục hồi này là 1/5” là một cách diễn đạt chính xác và dễ hiểu để truyền tải về hiệu quả của rt-PA cho những ứng viên để điều trị trong vòng 3 giờ sau khi biểu hiện triệu chứng. Tương tự đối với những bệnh nhân thích hợp cho việc điều trị trong giai đoạn cửa sổ 3-4.5 giờ, “Điều trị bằng tPA có liên quan tới 9/20 cơ hội không có khuyết tật đáng kể nào sau 3 tháng. Không điều trị thì khả năng này là 11/20”

Sự an toàn của việc can thiệp điều trị có thể được mô tả bởi “số cần để có hại”“number needed to harm” (NNH). Phép đo này xác đinh có bao nhiêu bệnh nhân được sử dụng liêu pháp can thiệp thì có biến chứng trên một bênh nhân. Con số này là nghịch đảo của nguy cơ mắc phải. Trong nghiên cứu của NINDS, điều trị rt-PA gây ra nguy cơ mắc phải xuất huyết trong não có biểu hiện triệu chứng là 5.8% (6.4% ở bệnh nhân điều trị rt-PA và 0.6% ở nhóm chứng). Số NNH tương ứng là 17. Trong nghiên cứu của ECASS III, điều trị rt-PA liên quan đến nguy cơ mắc phải nhồi máu có xuất huyết biểu hiện triệu chứng là 2.2% (2.4% ở bệnh nhân có điều trị rt-PA và 0.2% là nhóm chứng). Số NNH tương ứng là 45.

Mẹo nhỏ và lời khuyên Nguy cơ chuyển dạng xuất huyết có biểu hiện triệu chứng liên quan đến điều trị rt-PA phải được xem là một phần của quy trình thống nhất cao. Thảo luận về nguy cơ bằng cách sử dụng so sánh trực tiếp, hơn là so sánh tương quan, là cách dễ hiểu nhất đối với bệnh nhân. Vấn đề thảo luận để thống nhất việc điều trị phải kết hợp với thông tin liên quan đến nguy cơ tử vong do chuyển dạng xuất huyết. Đối với những bệnh nhân được điều trị đang được tiên lượng trong vòng 3 giờ, ví dụ về một cách truyền tải thông tin này là “Nguy cơ tPA gây ra chảy máu trong não là 1/16 trong khi điều trị thông thường không có tPA là 1/166. Nửa số bệnh nhân có chảy máu do tPA là tử vong tuy nhiên nếu chảy máu xảy ra sẽ có những lựa chọn điều trị nội khoa và phẫu thuật mà chúng tôi cân nhắc để làm giảm đáng kể nguy cơ có kết quả xấu”. Rõ ràng là nguy cơ chuyển dạng xuất huyết có thể gây sợ hãi cho bệnh nhân và gia đình của họ. Bác sĩ phải truyền đạt rằng nguy cơ không đi kèm với kết quả tích cực và rằng nguy cơ tử vong nói chung sau điều trị rt-PA 3 tháng sau biểu hiện đôt quỵ không khác biệt với những bệnh nhân không điều trị rt-PA (Bảng 3.1). Đối với những bệnh nhân băn khoăn về điều trị trong giai đoạn cửa sổ 3-4.5 giờ, bác sĩ có thể nói rằng “nguy cơ tPA gây ra chảy máu trong não là 1/40 trong khi không điều trị thì là 1/500. Xuất huyết này có thể làm xấu đi tính trạng bệnh hoặc gây ra tử vong. Tuy nhiên, nguy cơ tử vong sau 3 tháng từ thời điểm này không khác biệt nếu chúng tôi so sánh với việc không điều trị tPA.”

Sự khác biệt về hiệu quả và kết quả an toàn trong các thử nghiệm của NINDS và ECASS III

NNT (number needed to treat) thấp quan sát thấy trong thử nghiệm của NINDS có thể giải thích bởi các yếu tổ sinh học liên quan đến cửa sổ điều trị sớm hơn trong thử nghiệm của NINDS. Những bệnh nhân trong thử nghiệm này hầu hết được điều trị trung bình là sớm hơn 2 giờ so với thử nghiệm của ECASS III. Do đó, một tỉ lệ % cao hơn các neuron trong vùng thiếu máu trở thành tổn thương không hồi phục và bị phá hủy khi quá trình điều trị được bắt đầu muộn hơn. NNH thấp hơn trong thử nghiệm của NINDS có lẽ liên quan tới sự khác biệt trong tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân được sử dụng trong 2 thử nghiệm. Hai tiêu chuẩn loại trừ được sử dụng trong ECASS III, tiền sử đái tháo đường kèm theo đột quỵ do thiếu máu cục bộ từ trước đó và sử dụng warfarin đúng theo INR được kết hợp vào quy trình một cách cụ thể để giảm thiểu tối đa nguy cơ chuyển dạng xuất huyết. Thêm vào đó kích thước nhồi máu trung bình trong ECASS III nhỏ hơn trong thử nghiệm của NINDSD. Sự khác biệt về kích thước vùng nhồi máu được minh họa bởi giới hạn dưới trung bình NIHSS (median baseline) trong thử nghiệm ECASS III thấp hơn của NINDS (Bảng 3.1). Các trường hợp nhồi máu nhỏ có khả năng chuyển dạng xuất huyết nhiều hơn là trường hợp nhòi máu lớn. Điểm NIHSS trung bình trong ECASS III thấp hơn là do ngưỡng cutoff loại trừ của NIHSS > 25 và sự loại đi những bệnh nhân điều trị warfarin. Warfarin thường được sử dụng để dự phòng đột quỵ do thiếu máu não ở những bệnh nhân có rung nhĩ. Đột quỵ do thiếu máu não do thuyên tắc mạch do tim (cardioembolic) liên quan tới rung nhĩ có xu hướng lan rộng hơn đột quỵ do thiếu máu não gây ra bởi các nguyên nhân khác. Có ít bệnh nhân bị rung nhĩ được đưa vào điều trị rt-PA trong thử nghiệm của ECASS III hơn là thử nghiệm của NINDS (12.7% so với 20%).

Lạc quan về kết quả lâm sàng sau sử dụng tiêu huyết khối đường tĩnh mạch (intravenous thrombolysis)

Việc lựa chọn bệnh nhân để điều trị bằng rt-PA đường tĩnh mạch đóng vai trò then chốt trong việc giúp khẳng định rằng kết quả từng cá nhân sau điều trị tương đương với kết quả đạt được trong các thử nghiệm lâm sàng quan trọng. Hơn nữa, việc đưa vào thêm tiêu chuẩn lựa chọn điều trị hoặc loại trừ và chăm sóc hỗ trợ sau điều trị tiêu huyết khối (post-thrombolysis ancillary care) giảm nguy cơ xuất huyết dưới nhện (SICH). Tiêu chuẩn loại trừ là bắt buộc khi sử dụng để sàng lọc bệnh nhân được lựa chọn trong các thử nghiệm của NINDS và ECASS III. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng, duy nhất chống chỉ định bắt buộc thực sự đối với điều trị rt-PA là có xuất huyết trên phim CT. Từ khi công bố những thử nghiệm này, một số trong tiêu chuẩn loại trừ được sử dụng trong các thử nghiệm đã được rút gọn dựa trên ý kiến chuyên gia (Bảng 3.2 và 3.4; Hình 3.3). Tiêu chuẩn bổ sung nên được diễn đạt, ở một mức độ có tính linh động, trong hoàn cảnh biểu hiện lâm sàng cụ thể ở từng cá nhân:

NIHSS <4: một vài trường hợp suy giảm do nhồi máu não có thể khó phuc hồi (some deficits produced by brain infarction can be quite disabling) mặc dù có NIHSS thấp. Ví dụ bán manh cùng bên đơn độc (isolated homonymous hemianopsia) do thiếu máu vùng chi phối bởi động mạch não sau (NIHSS = 2) hoặc thất ngôn biểu hiện nặng đơn độc (isolated severe expressive aphasia) do thiếu máu vùng nhánh của động mạch não giữa, đặc biệt là sự suy giảm đe dọa tới khả năng được tuyển dụng và/hoặc khả năng sống độc lập.

Tổn thương (deficits) cải thiện nhanh chóng: những bệnh nhân có khả năng phục hồi nhanh hoặc gần như hoàn toàn tình trạng tổn thương có thể gặp phải những nguy cơ tiềm ẩn của rt-PA yêu cầu phải cân nhắc đến lợi ích của thuốc tiêu sợi huyết. Bệnh nhân có những triệu chứng mập mờ hoặc người phục hồi chậm trong giờ đầu tiên vẫn nên được cân nhắc điều trị rt-PA. Hơn nữa bệnh nhân có điểm NIHSS cao ban đầu, cải thiện nhưng vẫn có NIHSS >4 trước thời điểm 3 giờ nên được cân nhắc để điều trị nhưng những bệnh nhân không chắc có thiếu máu não thoáng qua. Điểm này được minh họa bằng thực tế rằng chỉ 2% bệnh nhân thuộc nhóm chứng trong thử nghiệm của NINDS có biểu hiện suy giảm trong 3 giờ sau khi biểu hiện triệu chứng không có suy giảm thần kinh sau 24 giờ.

Tiền sử xuất huyết trong não: tiền sử xuất huyết trong não trước đó là do tình trạng liên quan đến xuất huyết tái phát (ví dụ: vỡ di dạng mạch, xuất huyết trong não nguyên phát liên quan tới tăng huyết áp mạn tính hoặc bệnh mạch amyloid) để loại trừ khỏi đối tượng điều trị rt-PA. Xuất huyết trong não không phải do tình trạng tái phát (ví du: tiền sử chấn thương từ lâu có máu tụ ngoài màng cứng hoặc dưới màng cứng) không nên loại trừ bệnh nhân mà phim CT sọ não không có xuất huyết tồn tại.

Co giật ở thời điểm biểu hiện đột quỵ: co giật ở thời điểm biểu hiện đột quỵ được loại trừ đưa vào các thử nghiệm điều trị của rt-PA NINDS và ECASS III. Việc loại trừ này nằm trong quy trình thử nghiệm để tránh sự tham gia của những bệnh nhân có suy giảm thần kinh gây ra bởi rối loại chức năng não bộ sau cơn đột quỵ (postictal brain dysfunction). Co giật ít khi đi kèm với thiếu máu não cấp tính. Các bác sĩ có thể cân nhắc chỉ định rt-PA đường tĩnh mạch với những bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc hình ảnh gợi ý đột quỵ do thiếu máu não. Ví dụ như một bệnh nhân có hẹp động mạch cảnh trong bên trái ở mức độ nặng đã được biết đến từ trước và không có tiền sử co giật trước đó có biểu hiện thất ngôn sau co giật (postseizure aphasia) và liệt nửa người phải có thể là ứng viên thích hợp để điều trị rt-PA. Sử dụng phương pháp chụp mạch cấp cứu như chụp mạch CT hay MR để chẩn đoán hẹp động mạch trong não có thể có ích trong trường hợp này.

Bệnh nhân đột quỵ điển hình đã được ước tính rằng mất gần 2 triệu neuron mỗi phút đột quỵ không được điều trị. Bệnh nhân được điều trị sớm hơn trong thời gian cửa sổ đối với thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch có cơ hội đạt được kết quả tốt hơn bệnh nhân có NIHSS tương tự mà được điều trị muộn hơn trong thời gian cửa sổ. Các hướng dẫn khuyến cáo rằng thời gian từ lúc tới viện tới lúc được điều trị (“door-to-needle”) là dưới 60 phút. Tuy nhiên, hiện này chỉ có dưới 1/3 số bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu não cấp tính được điều trị bằng rt-PA trong khung thời gian trên. Sự phối hợp của quá trình thông tin trước khi tới bệnh viện, một cuộc gọi tới đội ngũ cấp cứu đột quỵ, quá trình chụp hình và chẩn đoán hình ảnh não bộ nhanh chóng, sử dụng thứ tự được chuẩn hóa và việc đào tạo liên tục nhóm cấp cứu đột quỵ bằng sự phản hồi kết quả cải thiện (performance improvement feedback) được khuyến cáo để giúp có nhiều nhất bệnh nhân được điều trị trong vòng 60 phút khi tới trung tâm cấp cứu.

Bảng 3.4 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ để chỉ định rt-PA đường tĩnh mạch từ 0-3 giờ sau biểu hiện triệu chứng

Lựa chọn - Quá trình truyền có thể bắt đầu trong vòng 3 giờ từ khi biểu hiện triệu chứng - NIHSS ≥ 4* - Phim CT không thấy xuất huyết trong não, tổn thương khối gây ra triệu chứng hoặc hình ảnh giảm tỉ trọng sớm ảnh hướng tới ≥ 1/3 vùng cấp máu bởi động mạch não giữa. Loại trừ - Tiền sử đột quỵ hoặc chấn thương sọ não nghiêm trọng trong vòng 3 tháng trở lại đây. - Đại phẫu thuật trong vòng 14 ngày - Tiền sử xuất huyết trong não* - Huyết áp tâm thu (BP) > 185 mmHG hoặc huyết áp tâm trương >110 mmHg và điều trị tấn công được yêu cầu để giảm huyết áp tới về mức giới hạn* - Triệu chứng cải thiện nhanh chóng hoặc triệu chứng mờ nhạt - Co giật lúc biểu hiện đột quỵ - Triệu chứng gợi ý đến xuất huyết dưới nhện (SAH) mặc dù CT âm tính - Xuất huyết tiêu hóa hoặc đường tiết niệu trong vòng 21 ngày trước - Thủng động mạch ở vị trí không chèn ép được (noncompressible site) trong vòng 7 ngày trước - Protime INR ≤ 1.7 giây - Sử dụng heparin trong vòng 48 giờ trước khi biểu hiện đột quỵ có tăng PTT - Số lượng tiểu cầu < 100,000/μL - Nồng độ đường <50 mg/dL và triệu chứng cải thiện sau khi truyền dextrose hoặc glucose >400 mg/dL và bác sĩ điều trị tin rằng những triệu chứng này là do tăng đường huyết.

Mẹo nhỏ và lời khuyên Trong một số trường hợp, chờ kết quả thời gian prothrombin và thời gian thromboplastin từng phần (PT và PTT) và/hoặc số lượng tiểu cầu có thể đẩy thời gian cửa sổ điều trị rt-PA lên trên ngưỡng khuyến cáo là 3 giờ hoặc 4.5 giờ. Trong những trường hợp này, rt-PA có thể được chỉ định trước khi nhận kết quả đông máu nếu bệnh nhân không có các yếu tố lâm sàng và tiền sử tăng nguy cơ mắc bệnh đông máu hoặc giảm tiểu cầu. Những yếu tố này bao gồm việc đang sử dụng warfarin, heparin hoặc các dẫn xuất heparin (heparinoid compounds), lọc máu trong bệnh thận giai đoạn cuối, bệnh gan, nghiện rượu, ung thư. Sử dụng một bảng kiểm chuẩn để đánh giá tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ có thể đẩy nhanh quá trình đánh giá bệnh nhân để điều trị rt-PA. Trình tự chuẩn thiết lập cho chỉ định rt-PA và trình tự sau khi chỉ định có thể giúp làm giảm thiểu tối đa sự chậm chế liên quan đến chỉ định thuốc và việc chuyển tới đơn vị chăm sóc tích cực sau điều trị.

Chăm sóc sau liệu pháp tiêu huyết khối (post-thrombolysis care)

Bệnh nhân sau khi truyền rt-PA nên được theo dõi trong phòng chăm sóc tích cực hoặc đơn vị điều trị đột quỵ ít nhất 24 giờ. Chăm sóc tích cực hoặc các đơn vị điều trị đột quỵ có thuận lợi trong việc theo dõi sát dấu hiệu thần kinh và đo huyết áp thường xuyên. Điểm chính liên quan đến việc chăm sóc trong suốt 24 giờ đầu sau truyền rt-PA là:
· Theo dõi huyết áp mỗi 15 phút trong khi truyền và trong 2 giờ kế tiếp, mỗi 30 phút trong 6 giờ tiếp theo và mỗi 60 phút trong 16 giờ tiếp.
· Nếu huyết áp tâm thu vượt quá 180 mmHg hoặc huyết áp tâm trương quá 105 mmHg trong giai đoạn theo dõi sau liệu pháp, điều trị huyết áp bằng các thuốc điều trị tăng huyết áp tác dụng nhanh đường tĩnh mạch như là labetalol (10 mg đường tĩnh mạch trong 1-2 phút; có thể nhắc lại mỗi 10-20 phút với liều tối đa 300 mg). Nếu huyết áp giảm xuống phù hợp với liều labetalol, nên tiếp tục dùng thuốc hạ huyết áp đường nhỏ giọt (labetalol 2-8 mg/phút hoặc nicardipine 5 mg/giờ và titrate để đạt huyết áp mục tiêu bằng cách tăng 2.5 mg/giờ mỗi 5 phút tới liều tối đa là 15 mg/giờ).
· Chụp phim CT não không cản quang sau 24+/-8 giờ để đánh giá khả năng chyển dạng xuất huyết.
· Không dùng các thuốc dự phòng đột quỵ tái phát (aspirin, clodipigrel, Aggrenox, heparin đường tĩnh mạch hoặc trọng lượng phân tử thấp hoặc warfarin cho đến khi kết quả phim CT sau 24 giwof được trả về và bổ sung vào việc đưa ra quyết định.
· Tránh dùng heparin đường dưới da hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp để dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu cho tới khi có kết quả phim CT sau 24 giờ.
· Sử dụng thiết bị ép theo trình tự (sequential compression devices) để dự phòng huyết khôi tĩnh mạch sâu khi heparin đường dưới da và heparin trọng lượng phân tử thấp không thể sử dụng.

Điều trị biến chứng của rt-PA

Hai biến chứng đầu tiên liên quan đến rt-PA là sốc phản vệ và xuất huyết. Nguy cơ xuất huyết nội sọ biểu hiện triệu chứng đã được bàn luận từ trước trong chương này. Những xuất huyết ngoài sọ đáng kể như xuất huyết tiêu hóa và xuất huyết họng miệng hiếm khi xảy ra trong hoặc ngay sau khi truyền thuốc xong. Nếu những xuất huyết ngoài sọ hoặc xuất huyết trong sọ nghiêm trọng xảy ra, nên thực hiện các bước sau đây:
· Ngừng truyền rt-PA nếu đang truyền.
· Định typ và thử máu phản ứng chéo nếu xuất huyết hệ thống xảy ra.
· Điều trị bằng cryoprecipitate (10 đơn vị)
· Đối với chuyển dạng xuất huyết có biểu hiện triệu chứng, đánh giá khả năng phẫu thuật thần kinh liên quan đến feasibility và công cụ can thiệp phẫu thuật.

Phản ứng dị ứng như phản ứng phản vệ, phù mạch và ban đỏ hiếm khi xảy ra. Phù mạch vùng miệng thanh quản luôn ở mức độ nhẹ và chỉ trong thời gian ngắn; tuy nhiên, thỉnh thoảng nó có thể gây gia suy hô hấp đe dọa tính mạng cần đặt nội khí quản. Việc đang sử dụng các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) làm tăng nguy cơ của phản ứng này. Phù mạch làm tăng sản sinh bradykin. Chất hoạt hóa plasminogen mô chuyển hóa plasminogen thành plasmin và plasmin phân tách bradykinin từ kininogen. Trong một số trường hợp phù lưỡi có thể ảnh hưởng đến chỉ một nửa lưỡi và đối bên với bán cầu đại não bị ảnh hưởng bởi thiếu mãu não cục bộ. Việc điều trị shock phản vệ và phù quink bao gồm việc đánh giá đường thờ ngay lập tức và xử trí nên phù hợp với tình trạng đường thở. Tiêm tĩnh mạch một liều methyprednisolone (250-1000 mg) hoặc kháng histamine (ví du: clemastine 2 mg) nên được cân nhắc. Icatibant (đối kháng receptor của bradykinin B2) được chỉ đình tiêm một liều dưới da có thể là một liệu pháp hiệu quả. Chất ức chế ACE nên ngừng sử dụng. Nếu có thể, nên tránh điều trị bằng epinephrine do có thiên hướng làm tăng huyết áp; cho nên theo lý thuyết việc sử dụng nó có thể làm tăng nguy cơ chuyển dạng xuất huyết của đột quỵ.

Các trường hợp bệnh nhân đặc biệt

Sự có mặt của một số trường hợp lâm sàng bị đột quỵ do thiếu máu não cấp tính có thể khiến việc đưa ra quyết định điều trị bệnh nhân bằng rt-PA đường tĩnh mạch trở nên phức tạp. Những trường hợp này có thể mang đến sự thách thức cho bác sĩ và việc chỉ định rt-PA nên được cá nhân hóa. Trong những tình huống này, bệnh nhân có thể mong muốn chấp nhận nguy cơ của việc điều trị lên trên nguy cơ có sự thiếu hụt do khuyết tật thần kinh kéo dài (persistent disabling neurologic deficit). Dưới đây thảo luận về một số tình huống này.

Bệnh nhân mang thai

Tính an toàn của rt-PA đường tĩnh mạch ở phụ nữ mang thai bị đột quỵ do thiếu máu não cấp tính chưa được biết đến vì phụ nữ mang thai được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng của thuốc tiêu huyết khối. Thông báo về các ca lâm sàng điều trị thành công ở phụ nữ có thai đã được xuất bản. Rt-PA đường tĩnh mạch không qua được nhau thai và không có bằng chứng nào ghi nhận được về khả năng sinh quái thai ở động vật thực nghiệm. Mối quan tâm hàng đầu khi chỉ định rt-PA trong quá trình mang thai là nguy cơ tiềm năng gây xuất huyết ở bào thai, sản phụ hoặc rau bong non (placental abruption). rt-PA là thuốc loại C mà tính an toàn đối với phụ nữ có thai chưa chắc chắn. Tờ hướng dẫn thêm vào (package insert) chỉ định rằng thuốc “nên được sử dụng trong quá trình mang thai chỉ khi lợi ích tiềm năng vượt trên nguy cơ có thể đối với bào thai”. Ví dụ, nó có thể chỉ định đối với điều trị phụ nữ có thai có hội chứng bán cầu ưu thế do vùng động mạch não giữa chi phối (a dominant hemisphere global middle cerebral artery syndrome) mà người đại diện hợp pháp của bệnh nhân hiểu nguy cơ tiềm năng và đồng ý điều trị.

Lóc động mạch vùng cổ

Không có đủ thử nghiệm ngẫu nhiên để xác định chắc chắn mức độ an toàn và hiệu quả của rt-PA đường tĩnh mạch trong trường hợp lóc động mạch. Lóc động mạch không được đưa vào trong tiêu chuẩn lựa chọn của các thử nghiệm lớn đối với thuốc tiêu huyết khối. Dùng liệu pháp tiêu huyết khối trong lóc động mạch vùng cổ có nguy cơ lý thuyết là tăng trưởng khối máu tu trong thành động mạch và xuất hiện mới hoặc tăng sự chèn ép các thần kinh sọ ở thấp, hẹp tiến triển lòng mạch, vỡ mạch máu, làm nhầm lẫn huyết khối trong thành với huyết tắc động mạch sau đó (subsequent arterial embolism), xuất huyết dưới nhện liên quan tới sự lóc tách lan rộng vào trong sọ. Các trường hợp được báo cáo cho thấy những nguy cơ này đều thấp. Thuốc tiêu huyết khối không nên bị xếp là chống chỉ định ở những bệnh nhân nghi ngờ có lóc động mạch vùng cổ.

Lóc động mạch chủ

Khoảng 5% trường hợp lóc tách động mạch chủ ngực liên quan đến thuyên tắc mạch não. Cơ chế của tắc mạch não có thể liên quan đến cục nghẽn từ động mạch chủ (aortogenic emboli) hoặc cục nghẽn có nguồn gốc từ các động mạch vùng cổ ở xa. Các bác sĩ nên cân nhắc đến lóc tách động mạch chủ khi có đau ngực ngực và/hoặc vùng lưng trên trong hội chứng đột quỵ cấp. Đau ngực có thể không được kể bởi bệnh nhân thất ngôn (aphasia) cấp liên quan đối nhồi máu não nên việc đưa ra chẩn đoán lóc tách động mạch chủ ngực rất khó khăn ở những bệnh nhân có nhồi máu bán cầu ưu thế diện rộng. Chụp X quang ngực thường thấy trung thất giãn rộng; tuy nhiên nó có thể âm tính ở 20% các trường hợp. Chẩn đoán có thể xác định bằng phim CT ngực. Mặc dù lóc tách động mạch chủ không được đưa vào tiêu chuẩn loại trừ trong các thử nghiệm của NINDS hoặc ECASS III, nó thường được xem là chống chỉ định đối với thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch trong đột quỵ do thiếu máu não cấp tính. Sử dụng thuốc tiêu huyết khối ở những bệnh nhân có lóc tách động mạch chủ có những nguy cơ như vỡ động mạch chủ, tràn máu màng phổi và tràn máu màng ngoài tim. Hơn nữa, việc chỉ định rt-PA cũng có thể trì hoãn các thủ thuật phẫu thuật tim mạch cấp cứu. Không có đủ nghiên cứu miêu tả tần xuất và mức độ rõ ràng của các biến chứng sau khi sử dụng thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch ở bệnh nhân bị lóc tách động mạch chủ.

Cảnh báo Nên tránh dùng thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch ở bệnh nhân đột quỵ do thiếu máu não cấp tính có lóc động mạch chủ vì nguy cơ cao gây hại nghiêm trọng cho bệnh nhân.

Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

Viêm nội tâm mạc là tình trạng nhiễm trùng các cấu trúc bên trong tim. Nguyên nhân thường gặp nhất của viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn là vi khuẩn. Nhiễm trùng nấm chiếm một tỉ lệ nhỏ các trường hợp. Đột quỵ là biến chứng thần kinh phổ biến nhất của viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, với đột quỵ xảy ra ở gần 1/3 các trường hợp. Đột quỵ do thiếu máu não ở bệnh nhân bị viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn được tin là do cục nghẽn nhiễm khuẩn từ tim. Đột quỵ do tắc mạch là một trong những vấn đề y học thường gặp nhất liên quan đến viêm nội tâm mạch nhiễm khuẩn. Hiện tượng chuyển dạng xuất huyết (hemorrhagic transformation) của nhồi máu do nghẽn mạch nhiễm khuẩn cấp tính (acute septic embolic infarction) không phải là không thường gặp và liên quan tới viêm động mạch nhiễm khuẩn với hiện tượng phá hủy thành mạch (vascular wall erosion).

Dữ liệu về tính an toàn liên quan đến việc sử dụng thuốc tiêu huyết khối ở bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu não cấp tính liên quan đến viêm nội tâm mạc do vi khuẩn khá hạn chế. Báo cáo về các ca lâm sàng xuất huyết nội sọ xảy ra ở những bệnh nhân bị viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn điều trị hội chứng vành cấp bằng thuốc tiêu huyết khối cũng đã được công bố.

Cảnh báo Trên quan điểm về khả năng có biến chứng xuất huyết ở những bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu não do cục nghẽn nhiễm khuẩn, nên thận trọng không chỉ định rt-PA đối với những bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn.

Đột quỵ ở trẻ nhỏ

Bệnh nhân dưới 18 tuổi được loại trừ khỏi các nghiên cứu của NINDS và ECASS III do không có những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về tính hiệu quả và an toàn cảu thuốc tiêu huyết khối ở nhóm tuổi này. Các hướng dẫn về chỉ định rt-PA cho người lớn không thể áp dụng cho trẻ nhỏ do sự khác biệt về quá trình phát triển não bộ và sự phục hồi sau thương tổn não, hệ thống đông máu, và nguyên nhân đột quỵ giữa người lớn và trẻ em. Việc điều trị có thể áp dụng ở một số trẻ lớn bị đột quỵ nghiêm trọng đáp ứng được tiêu chuẩn của người lớn cho liệu pháp rt-PA.

 

Đặc điểm lâm sàng và tiếp cận điều trị nhồi máu cơ tim Type 2

I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong số trước, chúng ta đã cùng thảo luận về cơ chế phóng thích và tại sao troponin tăng trong một số tình huống lâm sàng, ranh giới giữa tổn thương - nhồi máu cơ tim (NMCT) và ranh giới giữa NMCT type 1- type 2⁽⁷⁾.

 

BS Nguyễn Thanh Hiền

BS Thượng Thanh Phương

 

Trong số này chúng ta sẽxem xét 2 vấn đề Œnhững đặc điểm lâm sàng NMCT type 2 trong thế giới thực và phân tích cách tiếp cận điều trịtrên thực tế. Trước hết, chúng ta cùng trải nghiệm2 trường hợp từ thực tế lâm sàng:
Trường hợp 1:Bệnh nhân (BN) nữ 80 tuổi, tiền căn bị tăng huyết áp (THA), đái tháo đường (ĐTĐ2), nhập viện vì nhiễm trùng bàn chân và tăng đường huyết. Sau 2 ngày điều trị, BN diễn tiến nặng hơn vào sốc nhiễm trùng, toan chuyển hóa, lâm sàng không đau ngực, men tim tăng động học, ECG ghi nhận có thay đổi động học đoạn ST, BNP tăng. Bệnh nhân được chẩn đoán thêm NMCT không ST chênh,  chuyển khoa hồi sứctích cực và cho khởi trị 3 thuốc chống huyết khối (enoxaparin+ clopidogrel+aspirin). Sau 4 ngày điều trị, BN bị xuất huyết tiêu hóa (XHTH) hồng cầu từ 4 M/mL giảm còn 2,4 M/mL.lúc này BN được hồi sức chung, ngưng các thuốc chống huyết khối, tiếp tục các điều trị khác và nội soi cầm máu. Sau 7 ngày diễn tiến bệnh tạm ổn, BS cho lại clopidogrel, dùng tiếp được 3 ngày BN bị XHTH lại phải nội soi cầm máu lần 2, ngưng clopidogrel , truyền máu và sau đó cải thiện. Sau 2 tuần cho lại clopidogrel và BN ổn định cho đến nay.
Trường hợp 2:BN nữ 84 tuổi, nhập viện vì XHTH biểu hiện với tiêu phân đen, khó thở, đau ngực và có ho khạc đàm trắng đục. HC: 3.6 M/ml, Hct 30%, Hb 10.1 g/dl. Troponin tăng động học: 320 -680 - 1330 - 280. Siêu âm tim: đường kính thất trái 59/43mm, RL vận động vùng, phân suất tống máu thất trái (EF) 24%, hở van 2 lá 2.5/4. ECG ban đầu của BN:

Điều trị ban đầu: điều trịXHTH (thuốc + nội soi cầm máu), cắt cơn nhịp nhanh 1 lần bằng digoxin TM, truyền nitrat, UCMC, lợi tiểu, statin, kháng sinh 7 ngày. ECG sau điếu trị ổn định ban đầu

Điều trị sau đó: thêm clopidogrel sau 1 tuần khi XHTH ổn, thêm digoxin 1/4v, sau 8 ngày thêm ức chế β, sau 14 ngày cắt digoxin.

Cả 2 trường hợp trên gia dình BN đều không đồng ý tầm soát thêm về bệnh động mạch vành.
Như vậy từ quan sát 2 tình huống trên để đúc kết kinh nghiệm, trong tương lai nếu gặp những trường hợp tương tự, chúng ta sẽ làm gì để hạn chế biến chứng trong điều trị NMCT type 2?

II. GIẢI QUYẾT VẤN ĐỀ

1. Đặc điểm lâm sàng NMCT type 2 trong thế giới thực như thế nào?

Như chúng ta đã biết cơ chế bên dưới của NMCT type 2 là do mất cân bằng cán cân cung-cầu oxy cơ tim có thể trên nền mạch vành bình thường hay mạch vành bệnh lý^{(1, 5)}. Theo số liệu từ nghiên cứu quan sát của Stein GY và cộng sự, cơ chế gây giảm cung cấp oxy cơ tim chiếm đa số (52%), cơ chế tăng nhu cầu ít hơn (26%), cùng kết hợp cả 2 cơ chế trên chiếm 15% các trường hợp và có 7% các trường hợp cơ chế không rõ⁽⁸⁾. Trong các nhóm cơ chế trên, 3 nguyên nhân đứng đầu  gây NMCT type 2 là thiếu máu, nhiễm trùng huyết và rối loạn nhịp (hình 1).

Hình 1: Các nguyên nhân của NMCT type 2

Về các bệnh lý đi kèm và đặc điểm lâm sàng: So với NMCT type 1, NMCT type 2 cũng có những đặc điểm lâm sàng khác biệt như tuổi lớn hơn (trung bình 75 tuổi), dân số nữ giới cao hơn trong NMCT type 1, ít quá cân-béo phì hơn và thường gặp ở đối tượng có suy yếu về mặt chức năng hơn (15.7% với 4.7%). Về các dạng bệnh lý đi kèm, NMCT type 2 thường gặp hơn trên bệnh nhânsuy tim, suy thận, COPD. Và một điều mà khiến các nhà lâm sàng dễ nhầm lẫn là ngay cả những BN đã từng bị các biến cố tim mạch do xơ vữa hay có nhiều yếu tố nguy cơ cho các bệnh lý tim mạch do xơ vữa như: tiền sử NMCT, đột quỵ và bệnh lý mạch máu ngoại biên trước đây, THA, ĐTĐ .. thì tần suất NMCT type 2 trên thực tế ở các đối tượng này vẫn cao hơn NMCT type 1^{(3, 8)}.
Trong NMCT type 2, biểu hiện lâm sàng với kiểu đau ngực không điển hình là thường gặp hơn trong NMCT type 1 với biểu hiện bằng khó thở hoặc loạn nhịp, phân độ Killip nặng hơn (II-IV) và chức năng tâm thu thất trái giảm (EF < 40%) chiếm nhiều hơn. Biểu hiện trên ECG chủ yếu là ST chênh xuống hoặc không thay đổi ST-T hay chỉ là sóng T đảo hoặc giả bình thường. Bệnh nhân thường được chỉ định nhập vào các khoa nội thuộc chuyên ngành khác hoặc ở các đơn vị hồi sức hơn là nhập viện vào các khoa tim mạchvới thang điểm lượng giá nguy cơ GRACE cao hơn (> 50% NMCT type 2 có điểm nguy cơ ở phân lớp nguy cơ cao cho biến cố tim mạch  > 140điểm (điểm trung vị 153 (130-172)) tuy nhiên 50% không có tổn thương mạch vành có ý nghĩa (bảng 1)^{(3, 8)}.

Bảng 1: Vài đặc điểm lâm sàng khác biệt giữa NMCT type 1 và type 2

	NMCT type 1 (n = 2691)	NMCT type 2 (n = 127)	Giá trị P
Tuổi	63.8±13.4	75±11.9	< 0.0001
Nữ (%)	22.3	43.4	< 0.0001
Suy giảm chức năng (%)	17	45.7	< 0.0001
NMCT trước đây	28.1	44.4	0.0001
Suy tim	9.2	25.6	< 0.0001
Bệnh mmáu NB	8.5	17.3	0.0007
TIA/đột quỵ trước	8	17.3	0.0002
THA	60.6	84.9	< 0.0001
ĐTĐ	35.1	48	0.003
Suy thận mạn	12.2	35.7	< 0.0001
COPD	7.2	14.8	0.01
Đau ngực không  điển hình	7.5	20.5	< 0.0001

 

Về mặt tiên lượng:2 nghiên cứu quan sát trong thế giới thực, 1 của Stein GY và 1 của Saby,  đều ghi nhận kết quả tương đồng là NMCT type 2 có biến chứng tim mạch, chảy máu và nhiễm trùng nhiều hơn, thời gian nằm viện lâu hơn và cuối cùng là thời gian sống còn ít hơn với tỷ lệ tử vong cao gấp 3 lần so với NMCT type 1^{(3, 8)}. Điều này đã được các tác giả giải thích là do BN thường lớn tuổi và có nhiều bệnh nặng kết hợp. (Hình 2 và 3 )

Hình 2: Biến chứng trong bệnh viện của NMCT type 1 và type 2

Hình 3: Tỷ lệ sống còn NMCT type 1 và type 2

2. Tiếp cận điều trị trên thực tế ra sao?

Hiện tại y văn có rất ít dữ liệu đề cập đến điều trị NMCT type 2, nên việcđiều trị theo kinh nghiệm và cá thể hóa trong từng bối cảnh cụ thể trên cơ sở cân nhắc lợi ích-nguy cơ của điều trị mang lại là cần thiết:

Điều trị nguyên nhân nền là quan trọng nhất: tích cực điều chỉnh các nguyên nhân đã tác động xấu đến cán cân cung-cầu oxy cơ tim là yếu tố then chốt trong điều trị vì nó tác động đúng trên sinh bệnh NMCT type 2, bao gồm: cải thiện lưu lượng vành (ổn định huyết động nếu có sốc, điều trị co thắt mạch vành khi có nghi ngờ..), điều chỉnh tình trạng thiếu máu (nếu có thiếu máu), hỗ trợ hô hấp (nếu có giảm oxy máu) và điều chỉnh các yếu tố tăng nhu cầu oxy cơ tim (loạn nhịp, nhịp nhanh, THA, nhiễm trùng..)^{(5, 6)}.Cần lứu ý trong bệnh sinh của NMCT type 2 có thể có yếu tố co thắt mạch vành. Nếu điều này được khẳng định, cần truyền nitrat nếu không có chống chỉ định và lưu ý dùng chẹn beta sau này.

vTrong giai đoạn cấp: bên cạnh điều trị nguyên nhân nền và điều chỉnh các yếu tố mới xuất hiện có thể làm kích phát hoặc gây thiếu máu cơ tim cục bộ tái phát (như XHTH, sốt cao, nhịp nhanh, co giật...), các BS lâm sàng phải quyết định với sự cân nhắc rất kỹ lưỡng 3 vấn đề trên người bệnh: 1)có tái tưới máu cấp cứu không? 2)chiến lược chống huyết khối như thế nào?3)các thuốc tim mạch khác điều trị ra sao?

ŒCó tái tưới máu cấpcứu không?
Về cơ chế, NMCT type 2 bệnh sinh là do mất cân bằng cán cân cung-cầu oxy cơ tim nên khi lâm sàng hướng đến NMCT là type 2 thì chỉ định chup MV và tái tưới máu cấp cứu không được đặt ra. Can thiệp này chỉ được xem xét khi chẩn đoán NMCT type 1 và type 2 không rõ ràng mà việc CMV dự kiến sẽ mang lại nhiều lợi ích cho quyết định điều trị. Tuy nhiên ACC/AHA và ESC trong khuyến cáo về xử trí NMCT không ST chênh lên cho rằng chiến lược can thiệp sớm không được thực hiệnkhi bệnh nhân ở trong tình trạng bệnh đi kèm quá nặng ngay cả khi NMCT được cho là type 1^{(2, 6)}. Các nghiên cứu quan sát trong thế giới thực ghi nhận tỷ lệ CMV(giúp định hướng chẩn đoán và điều trị) trên thực tế chỉ định khoảng 36%, và trong những trường hợp có CMV đókết quả mạch vành bình thường chiếm tỷ lệ cao (50%)^{(4, 8)}.

Chiến lược điều trị chống huyết khối như thế nào?
Như trên đã đề cập, vì bệnh sinh NMCT type 2 không liên quan đến sinh huyết khối mới trên nền xơ vữa nên các thuốc chống huyết khối ít có vai trò trong bối cảnh này, đặc biệt khi BN có nhiều bệnh kết hợp nặng và nguy cơ chảy máu cao. Trên thực hành, chúng ta sẽ gặp 3 tình huống sau:

♦  Bệnh cảnh khó phân định NMCT type 1 hoặc type 2 trên nền BN đã biết BMV hoặc có YTNC xơ vữa (khả năng có BMV nhưng chưa xác định)
Trong trường hợp này, tình trạng lâm sàng nặng hoặc điều kiện BN không cho phép chúng ta CMV để làm rõ chẩn đoán để điều trị đúng theo bệnh sinh và khuyến cáo hiện hành. Trên thực hành, cách chọn lựa làchúng ta vừa điều trị nguyên nhân nền tác động vào cán cân cung-cầu oxy cơ tim (NMCT type 2)vừa xem xét điều trị chống huyết khối (NMCT type 1). Vàđể quyết định điều trị thuốc chống huyết khối cần xem xét thận trọng 2 vấn đề sau nhằm đảm bảo an toàn và mang lại lợi ích nhiều nhất cho người bệnh đang trong tình trạng nặng: ŒHiện tại BN có chống chỉ định (tuyệt đối và tương đối) thuốc chống huyết khối? Nếu không có chống chỉ định thì Nguy cơ chảy máu là cao hay rất cao khi điều trị chống đông?(thang điểm CRUSADE> 10-15%)khi đó chúng ta xem xét chỉ nên dùng 2 thuốc chống huyết khối (1chống đông + 1 kháng kết tập tiểu cầu), thậm chí 1 thuốc kháng kết tập tiểu cầu (BN lớn tuổi, tình trạng chức năng kém, suy mòn)(box 1)thay vì dùng đủ phác đồ 3 thuốc chống huyết khối (1 kháng đông+kháng tiểu cầu kép) như khuyến cáo hiện hành trong NMCT type 1 đã có chẩn đoán rõ.

Bảng1: NÊN DÙNG CHẾ ĐỘ 1-2 THUỐC:

♦   Nguy cơ NMCT tái phát thấp kèm ít nhất một trong các dấu hiệu sau: -  Nguy cơ chảy máu cao-rất cao -  Sau bệnh lý nội khoa nặng -  Thiếu máu nặng -  Mới XH gần đây -  Dùng thuốc tương tác (NSAID, cocticoid…)

 

♦  Chẩn đoán rõ NMCT type 2 trên nền BN đã biết BMV trước đây hoặc có YTNC xơ vữa
Bên cạnh tích cực điều trị nguyên nhân nền tác đông vào cán cân cung-cầu oxy cơ tim(tình trạng bệnh đã gây NMCT type 2), chúng ta cần tiếp tục điều trị chế độ chống huyết khối BN đang dùng nếu hiện tại không có chống chỉ định (BN đã biết BMV trước đây) và xem xét dùng 1 thuốc kháng kết tập tiểu cầu ở BN chưa có chẩn đoán BMV trước đây nhưng khả năng có BMV (BN có nhiều hoặc mức độ nặng YTNC xơ vữa). Những BN này chúng ta sẽ có kế hoạch xác định BMV sau giai đoạn cấp.

♦  Chẩn đoán NMCT type 2 trên nền BN chưa có chẩn đoán BMV trước đây và nguy cơ xơ vữa thấp
Trong trường hợp này không có chỉ định thuốc chống huyết khối, điều trị sai lầm có thể gây xuất huyết làm xấu thêm kết cục BN, đặc biệt trên nền người bệnh vốn dĩ đã nặng và có nhiều bệnh kết hợp.Việc quyết định có tầm soát mạch vành hay không tùy thuộc vào đánh giá lại nguy cơ của BN và khả năng co thắt mạch vành nhiều hay ít…

ŽCác thuốc tim mạch khác điều trị ra sao?
Các thuốc UCMC, UCTT, ức chế β, statin...thường xem xét theo đúng các chỉ định được khuyến cáo, tuy nhiên các thuốc này thường bị giới hạn sử dụng do tình trạng huyết động của BN, thuốc có chống chỉ định tại thời điểm quyết định do các tình trạng bệnh đi kèm. Do vậy tùy theo tình trạng ban đầu của BN mà chúng ta quyết định dùng thuốc nào trước, đon độc hay phối hợp…

Những ghi nhận từ 2 nghiên cứu quan sát của Stein GY và Saaby trong thế giới thực cũng cho thấy so với NMCT type 1, các thuốc kháng tiểu cầu, UCMC, ức chế β và statin.. sử dụng thấp hơntrong bệnh cảnh NMCT type 2 ngay cả tại thời điểm xuất viện (bang 2)^{(3, 8)}.

Bảng 2: Thuốc điều trị theo khuyến cáo tại thời điểm xuất viện giữa NMCT type 1 và type 2

	NMCT type 1 (n = 2691)	NMCT type 2 (n = 127)	Giá trị P
Aspirin	97	86	< 0.0001
Clopidogrel	86	50	< 0.0001
Ức chế β	83	72	0.001
UCMC/UCTT	79	69	0.006
Statin	94	87	0.003

 

- Trong xử trí lâu dài:phân tầng nguy cơ tim mạch sau nhồi máu để có chiến lược cụ thể trên từng người bệnh là quan trọng như dự phòng đột tử sau nhồi máu (ức chế β, ICD..), điều trị ngăn ngừa suy tim (UCMC/UCTT, ức chế β, điều trị tốt HA..) và các điều trị chuẩn được khuyến cáo cho BMV. Ở những bệnh nhân có bệnh cảnh không rõ ràng, cần đánh giá các yếu tố nguy cơ xơ vữa và tầm soát bệnh mạch vànhđúng theo khuyến cáo hiện hành khi bệnh nhân thật sự ổn định. Phát hiện và điều trị tốt các yếu tố có thể góp phần kích phát thiếu máu cục bộ cơ tim tái phát luôn là cần thiết.

Trở lại 2 tình huống lâm sàng trên chúng ta ghi nhận:

Trường hợp 1: BN có chẩn đoán rõ là NMCT không ST chênh (có động học troponin + tiêu chuẩn thiếu máu cục bộ cấp là thay đổi ST-T), có yếu tố kích phát rõ làm tăng troponin để đưa BN vào bệnh cảnh NMCT và cung cấp 1 bằng chứng tác động trên cán cân cung cầu oxy cơ tim (sốc nhiễm trùng gây cơ chế giảm cung). Như vậy BN này rõ là NMCT type 2 trên nền có YTNC xơ vữa ĐTĐ, THA (khả năng có BMV chưa được chẩn đoán), có thang điểm nguy cơ chảy máu khi dùng chống đông là rất cao (điểm CRUSADE 19.5%) nên cho 1 thuốc kháng tiểu cầu nếu không có chống chỉ định là phù hợp hơn thay vì dùng đủ bộ 3 thuốc chống huyết khối.

Trường hợp 2: BN lớn tuổi với kết hợp cả 2 cơ chế giảm cung (thiếu máu, XHTH) và tăng cầu (nhịp nhanh) gây bệnh cảnh NMCT type 2 rõ, việc điều trị tích cực nguyên nhân nền như đã làm là quan trọng. Khi BN thật sự ổn định và không còn chống chỉ định tương đối thuốc chống huyết khối, bắt đầu lại 1 thuốc kháng tiểu cầu của BN trước đây là phù hợp. Tương tự, khi tình trạng suy tim thật ổn định, bắt đầu cho chẹn beta.

III. KẾT LUẬN
NMCT type 2 thường gặp ở ICU, sau mổ và phòng bệnh nặng tại các khoa. BN thường lớn tuổi, đa bệnh lý, có suy giảm về mặt chức năng với biểu hiện lâm sàng không điển hình, chỉ số nguy cơ GRACE rất cao trong đó 50% không có tổn thương mạch vành có ý nghĩa. Về tiên lượng, NMCT type 2 có  tử vong ngắn hạn và trung hạn cao gấp 3 lần NMCT type 1. Hiệnvẫn chưa có tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán, cách tiếp cận trên lâm sàng cần theo từng bước,tôn trọngcác tiêu chuẩn trong định nghĩa toàn cầu về NMCT và tìm bằng chứng gây mất cung-cầu oxy cơ tim. Do chưa có nhiều dữ liệu nghiên cứu và khuyến cáo chuyên biệt cho NMCT type 2, điều trị cần cá thể hóa trên từng người bệnh cụ thể dựa trên cân bằng giữa lợi ích-nguy cơ, chủ yếu nhắm đến điều trị tích cực nguyên nhân nền, còn biện pháp tái tưới máu và điều trị bằng thuốc chống huyết khối thường bị hạn chế dù BN có chỉ số nguy cơ GRACE cao do tình trạng bệnh thường nặng với nhiều bệnh kết hợp./.

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1. Benjamin M. Scirica and David A. Morrow. ST-Elevation Myocardial Infarction: Pathology, Pathophysiology, and Clinical Features. In: 10th, editor. Braunwalds Heart Disease - A Textbook of Cardiovascular Medicine2015. p. 1068-94.
2. Ezra A. Amsterdam, Nanette K. Wenger. AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes. Circulation 2014;130(25):2354-94.
3. Gideon Y. Stein, Gabriel Herscovici. Type-II Myocardial Infarction – Patient Characteristics, Management and Outcomes. PLOS ONE 2014;9(1):e84285.
4. Joseph S. Alpert, Kristian A. Thygesen. Diagnostic and Therapeutic Implications of Type 2 Myocardial Infarction: Review and Commentary. The American Journal of Medicine. 2014;127:105-8.
5. Kristian Thygesen, S. J. Third Universal Definition of Myocardial Infarction. Journal of the American College of Cardiology. 2012;60:1581–98.
6. Marco Roffi, Carlo Patrono. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal. 2016;37:267-315.
7. Nguyễn Thanh Hiền, Thượng Thanh Phương. Nhồi máu cơ tim Type 2: Sinh bệnh và những lưu ý trong chẩn đoán. Chuyên đề tim mạch học. 2017;Tháng 2.
8. Saaby. L. Mortality Rate in Type 2 MI: Observations from an Unselected Hospital Cohort. The American Journal of Medicine. 2014;127:295-300.
9. Kidd. SJ et al: Universal Classification System Type of Incident Myocardial Infarction in Patients With Stable atherosclerosis: Observations From Thrombin Receptor  Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 2°P)-TIMI 50. J Am Heart Assoc. 2016;5: e003237 doi: 10.1161/JAHA.116.003237.
10. Saaby. L& et al: Classification of Myocardial Infarction: Frequency and Features of Type 2 Myocardial Infarction. The American Journal of Medicine (2013) 126, 789-797.