Phối hợp thuốc hạ lipid máu nhằm giảm nguy cơ tim mạch

Hiện nay các thuốc nhóm statin được chỉ định rộng rãi trong cả phòng ngừa tiên phát lẫn phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch [1,2].

 

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

 

Tuy statin được xem là nền tảng của điều trị hạ lipid máu nhằm giảm nguy cơ tim mạch, có một số tình huống mà dùng statin đơn trị không đủ để đạt mục tiêu điều trị xét về tác động trên các chỉ số lipid máu. Tình huống thứ nhất là không đạt được LDL-C đích dù đã dùng statin liều cao. Tình huống này có thể gặp nếu LDL-C khởi điểm của bệnh nhân rất cao, ví dụ ở người tăng cholesterol gia đình. Tình huống thứ hai là không đạt được LDL-C đích với statin liều trung bình và bệnh nhân không dung nạp statin liều cao. Tình huống thứ ba là bệnh nhân có rối loạn lipid máu hỗn hợp, ngoài tăng LDL-C TG cũng rất cao kèm HDL-C thấp. Một câu hỏi được đặt ra là trong những tình huống này, phối hợp thêm một thuốc hạ lipid máu ngoài statin có giúp giảm (hơn nữa) nguy cơ tim mạch so với statin đơn trị hay không. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu còn quan tâm đến phối hợp thuốc vì muốn kiểm tra giả thuyết “càng thấp càng tốt” đối với LDL-C đạt được trong quá trình điều trị (đặc biệt là cho những người có nguy cơ tim mạch cao-rất cao như người bệnh đái tháo đường kèm tổn thương cơ quan đích, người đã mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch hay người bệnh thận mạn): Liệu phối hợp một thuốc hạ lipid máu ngoài statin với statin để hạ thấp LDL-C hơn nữa (dù đã đạt đích) có giúp giảm hơn nữa nguy cơ tim mạch hay không?

CÁC PHỐI HỢP THUỐC KHÔNG HỮU ÍCH TRÊN LÂM SÀNG

  Các thuốc hạ lipid máu ngoài statin đã được lưu hành gồm fenofibrate, niacin, axít béo omega-3, ezetimibe và nhóm ức chế PCSK9. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên qui mô lớn cho thấy 3 thuốc đầu tiên không mang lại lợi ích lâm sàng khi phối hợp với statin [3-6]. Nhóm ức chế CETP (cholesteryl ester transfer protein) ban đầu được kỳ vọng nhiều nhưng sau đó đã gây thất vọng cho y giới: Nghiên cứu ILLUMINATE với torcetrapib và Dal-OUTCOMES với dalcetrapib cho thấy các thuốc này không giảm nguy cơ tim mạch (bảng 1) [7,8]. Kết quả các nghiên cứu trên bảng 1 nhắc nhở chúng ta là không nên dựa vào tiêu chí đánh giá trung gian để xét lợi ích của một liệu pháp. Các thuốc được nêu trên bảng 1 chỉ có hiệu ứng thẩm mỹ (tức là làm “đẹp” kết quả xét nghiệm lipid máu) chứ không mang lại lợi ích lâm sàng.

Bảng 1:Các nghiên cứu đánh giá lợi ích lâm sàng của thuốc hạ lipid máu ngoài statin.

Nghiên cứu	Đối tượng	Can thiệp	Tiêu chí đánh giá	Kết quả
ACCORD3	5518 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nguy cơ tim mạch cao	Fenofibrate vs placebo trên nền simvastatin	Chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quị	2 nhóm không khác biệt
AIM-HIGH4	3414 người bệnh tim có HDL-C thấp (nam < 40 mg/dl, nữ < 50 mg/dl)	Niacin vs placebo trên nền simvastatin	Chết do bệnh mạch vành, NMCT, đột quị, tái tưới máu	2 nhóm không khác biệt
HPS2-THRIVE5	25 673 bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao	Niacin-laropiprant vs placebo trên nền statin	Chết do bệnh mạch vành, NMCT, đột quị, tái tưới máu	2 nhóm không khác biệt
Alpha Omega Trial6	4837 bệnh nhân đã từng bị NMCT	EPA + DHA, ALA vs placebo trên nền statin	Các biến cố tim mạch nặng và can thiệp mạch vành	Các nhóm không khác biệt
ILLUMINATE7	15 067 bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao	Torcetrapib vs placebo trên nền atorvastatin	Chết do bệnh mạch vành, NMCT, đột quị, nhập viện vì ĐTN không ổn định	Nhóm torcetrapib cao hơn nhóm placebo
Dal-OUTCOMES8	15 871 bệnh nhân mới bị hội chứng mạch vành cấp	Dalcetrapib vs placebo trên nền statin	Chết do bệnh mạch vành, NMCT, đột quị, ĐTN không ổn định, ngưng tim	2 nhóm không khác biệt

Ghi chú:ĐTĐ = đái tháo đường; NMCT = nhồi máu cơ tim; ĐTN = đau thắt ngực.

PHỐI HỢP EZETIMIBE VỚI STATIN

  Sự xuất hiện của ezetimibe giúp các bác sĩ điều trị có thêm một tiếp cận mới trong kiểm soát LDL-C. Ezetimibe là một thuốc có tác dụng ngăn sự hấp thu ở ruột của cholesterol trong thức ăn và mật qua cơ chế ức chế protein Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) trong các tế bào biểu mô được bao phủ vi mao của hỗng tràng. Phối hợp ezetimibe với statin hạ LDL-C rất mạnh vì tác động qua cả 2 cơ chế: vừa ức chế hấp thu cholesterol ở ruột vừa ngăn tổng hợp cholesterol ở gan.

  Nghiên cứuđầu tiên chứng tỏ lợi ích lâm sàng của phối hợp statin-ezetimibe là SHARP(Study of Heart and Renal Protection) [9]. SHARP là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi trên những người tuổi ≥ 40 có bệnh thận mạn (creatinin/huyết thanh ≥ 1,7 mg/dl ở nam hoặc ≥ 1,5 mg/dl ở nữ). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng phối hợp simvastatin 20 mg + ezetimibe 10 mg/ngày hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố: nhồi máu cơ tim (NMCT) không chết hoặc chết do bệnh mạch vành, đột quị không phải dạng xuất huyết, thủ thuật hoặc phẫu thuật tái tưới máu động mạch. Tổng cộng có 9270 người được tuyển vào nghiên cứu, 4650 người được phân cho dùng phối hợp simvastatin-ezetimibe và 4620 người được phân cho dùng placebo. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 61, nam giới chiếm tỉ lệ 62%, 15% có tiền sử bệnh tim mạch và 23% có đái tháo đường. Trị số trung bình của LDL-C ban đầu là 2,77 mmol/l. 20% bệnh nhân có lọc cầu thận < 15 ml/min/1,73 m², 27% phải chạy thận nhân tạo định kỳ và 6% được thẩm phân phúc mạc ngoại trú. Sau thời gian theo dõi trung vị 4,9 năm, các nhà nghiên cứu nhận thấy phối hợp simvastatin-ezetimibe hạ LDL 0,85 mmol/l và giảm 17% (p = 0,0021) nguy cơ bị các biến cố tim mạch so với placebo. Đặc biệt, phối hợp simvastatin-ezetimibe giúp giảm 28% (p = 0,0073) đột quị dạng thiếu máu cục bộ và 27% (p = 0,0027) nhu cầu tái tưới máu mạch vành. Tần suất các biến cố ngoại ý (bệnh cơ, viêm gan, sỏi mật, ung thư) đều rất thấp và không khác biệt giữa 2 nhóm [9].

  Nghiên cứu bản lề giúp khẳng định vị trí của phối hợp statin-ezetimibe trong phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch là IMPROVE-IT [10]. IMPROVE-IT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi trên 18 144 bệnh nhân mới nhập viện vì hội chứng mạch vành cấp trong 10 ngày trước và có LDL-C trong khoảng 50-100 mg/dl nếu đang dùng thuốc hạ lipid máu hoặc trong khoảng 50-125 mg/dl nếu chưa dùng thuốc hạ lipid máu. Một số đặc điểm ban đầu của bệnh nhân như sau: tuổi trung bình 63,6, nam giới chiếm tỉ lệ 75,7%, tỉ lệ có đái tháo đường là 27,2%, tỉ lệ NMCT cấp có ST chênh lên, NMCT cấp không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định lần lượt là 29%, 47% và 24%. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng phối hợp simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg/ngày hoặc simvastatin đơn trị 40 mg/ngày. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố: chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT không chết, đau thắt ngực không ổn định phải nhập viện, tái tưới máu mạch vành (≥ 30 ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên) và đột quị không chết. Thời gian theo dõi trung vị là 6 năm. Kết quả IMPROVE-IT cho thấy LDL-C của nhóm simvastatin-ezetimibe giảm còn 53,7 mg/dl (từ mức ban đầu 93,8 mg/dl) và của nhóm simvastatin đơn trị giảm còn 69,5 mg/dl (khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm với p < 0,001). Điều quan trọng là phối hợp simvastatin-ezetimibe giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính so với simvastatin đơn trị (mức giảm nguy cơ tuyệt đối 2%, p = 0,016). Bảng 2 biểu diễn kết quả chi tiết của IMPROVE-IT. Tần suất các biến cố ngoại ý (bệnh cơ, viêm gan, sỏi mật, ung thư) đều rất thấp và không khác biệt giữa 2 nhóm [10].

Bảng 2:Kết quả IMPROVE-IT.

Biến cố	Simvastatin       đơn trị	Simvastatin-    ezetimibe	HR (KTC 95%)	P
TCĐG chính: chết do nguyên nhân tim mạch, biến cố mạch vành nặng hoặc đột quị không chết	34,7%	32,7%	0,936 (0,89-0,99)	0,016
Chết do mọi nguyên nhân, biến cố mạch vành nặng hoặc đột quị không chết	40,3%	38,7%	0,95 (0,90-1,00)	0,03
Chết do bệnh mạch vành, NMCT không chết, tái tưới máu mạch vành khẩn (≥ 30 ngày)	18,9%	17,5%	0,91 (0,85-0,98)	0,02
Chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT không chết, nhập viện vì ĐTN không ổn định, tái tưới máu ≥ 30 ngày hoặc đột quị không chết	36,2%	34,5%	0,95 (0,90-1,00)	0,04
NMCT gây chết hoặc không	14,8%	13,1%	0,87 (0,80-0,95)	0,002

Ghi chú:HR = hazard ratio; KTC = khoảng tin cậy; TCĐG = tiêu chí đánh giá; NMCT = nhồi máu cơ tim; ĐTN = đau thắt ngực.

  Năm 2010 một nhóm nhà nghiên cứu (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration) thực hiện một phân tích gộp số liệu của 26 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đánh giá lợi ích lâm sàng của việc hạ LDL-C bằng thuốc nhóm statin [11]. Kết quả phân tích gộp cho thấy hạ LDL-C 1 mmol/l giúp giảm 22% (p < 0,0001) các biến cố mạch máu nặng. Khi chồng kết quả của IMPROVE-IT lên biểu đồ kết quả của phân tích gộp này, các nhà nghiên cứu nhận thấy kết quả IMPROVE-IT rất phù hợp với kết quả chung của phân tích gộp (hình 1). 

  Kết quả IMPROVE-IT một mặt chứng tỏ lợi ích lâm sàng và tính an toàn của ezetimibe khi phối hợp với statin, mặt khác củng cố giả thuyết “càng thấp càng tốt” đối với LDL-C đạt được trong quá trình điều trị bệnh nhân nguy cơ cao-rất cao.

Hình 1:Đặt chồng kết quả của IMPROVE-IT lên biểu đồ về mối tương quan giữa mức hạ LDL-C (tính bằng mmol/l) với mức giảm nguy cơ biến cố mạch máu nặng trong phân tích gộp Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration.

PHỐI HỢP THUỐC ỨC CHẾ PCSK9 VỚI STATIN

  PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9) là một protease được tổng hợp ở gan, khi gắn vào thụ thể LDL của tế bào gan thì sẽ cùng bị phân hủy trong lysosome, qua đó ngăn sự tái tạo của thụ thể này. Các thuốc ức chế PCSK9 là những kháng thể đơn dòng gắn kết và bất hoạt hóa PCSK9, nhờ đó bảo tồn số lượng thụ thể LDL ở gan và tăng thải trừ LDL-C từ huyết tương [12]. Hiện có 2 thuốc ức chế PCSK9 đã được FDA (Food and Drug Administration – Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ) cấp phép lưu hành trong chỉ định điều trị tăng cholesterol gia đình là alirocumab và evolocumab. Các thuốc này được dùng đường tiêm dưới da, có tác dụng hạ LDL-C rất mạnh. Hiện chưa có dữ liệu về hiệu quả ngừa biến cố tim mạch của các thuốc ức chế PCSK9. Nghiên cứu GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound) được công bố mới đây cho thấy ở người bệnh mạch vành, evolocumab phối hợp statin có hiệu quả ngăn sự tiến triển của mảng xơ vữa trong động mạch vành mạnh hơn statin đơn trị [13].

CÁC HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ NÓI GÌ VỀ PHỐI HỢP THUỐC?

  Năm 2016 nhóm chuyên gia thuộc Lực lượng đặc nhiệm về các văn kiện đồng thuận lâm sàng (Task Force on Clinical Expert Consensus Documents) của Trường môn Tim Hoa Kỳ (American College of Cardiology) đưa ra hướng dẫn về việc dùng thuốc hạ lipid máu ngoài statin nhằm giảm nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (XVĐM) [14]. Theo hướng dẫn này, khi statin với liều tối đa bệnh nhân dung nạp được không thể hạ LDL-C ≥ 50% so với ban đầu, phối hợp thêm ezetimibe là lựa chọn đầu tiên cho các nhóm đối tượng sau: (1) người có bệnh tim mạch do XVĐM ổn định đang dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa thứ phát; (2) người có bệnh tim mạch do XVĐM và LDL-C nền ≥ 190 mg/dl không do một nguyên nhân thứ phát, đang dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa thứ phát; (3) người không có bệnh tim mạch do XVĐM và có LDL-C nền ≥ 190 mg/dl không do một nguyên nhân thứ phát, đang dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát; (4) người tuổi 40-75 không có bệnh tim mạch do XVĐM, có đái tháo đường và LDL-C nền 70-189 mg/dl, đang dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát. Phối hợp thêm một thuốc ức chế PCSK9 là lựa chọn hàng thứ hai (sau ezetimibe) đối với nhóm đối tượng thứ nhất và là lựa chọn ngang hàng với ezetimide đối với nhóm đối tượng thứ hai và thứ ba nếu statin với liều tối đa dung nạp được không thể hạ LDL-C ≥ 50% so với ban đầu. Ngoài ra, việc phối hợp thêm ezetimibe cũng nên được xem xét cho người tuổi 40-75 không có bệnh tim mạch do XVĐM, không có đái tháo đường, có LDL-C nền 70-189 mg/dl và xác suất biến cố tim mạch nặng sau 10 năm ≥ 7,5%, nếu statin với liều tối đa dung nạp được (nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát) không hạ được LDL-C ≥ 50% [14].

  Trong hướng dẫn điều trị mới nhất 2017 của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association – ADA) có khuyến cáo như sau: Nên dùng ezetimibe phối hợp với statin liều trung bình cho những bệnh nhân đái tháo đường tuổi ≥ 40: (1) mới bị hội chứng mạch vành cấp và có LDL-C ≥ 50 mg/dl, hoặc (2) có tiền sử bệnh tim mạch do XVĐM và không dung nạp statin liều cao [15].

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)    Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. Published online November 12, 2013.
2)    Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2015 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. Published online May 23, 2016.
3)    The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-1574.
4)    The AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:2255-2267.
5)    The HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med 2014;371:203-212.
6)    Daan Kromhout, Giltay EJ, Geleinjse JM, for the Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med 2010;363:2015-2026.
7)    Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al, for the ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109-2122.
8)    Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al, for the Dal-OUTCOMES Investigators. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;367:2089-2099.
9)    Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al, on behalf of the SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-2192.
10)    Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al, for the IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-2397.
11)    Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-1681.
12)    Seidah NG, Awan Z, Chretien M, Mbikay M. PCSK9: a key modulator of health. Circ Res 2014;114:1022-1036.
13)    Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effectt of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: The GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2016;316:2373-2384.
14)    Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2016 ACC Expert Consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol 2016;68:92-125.
15)    American Diabetes Association. Cardiovascular disease and risk management. Diabetes Care 2017;40:S75-S87.