Liệu pháp kháng tiểu cầu chu phẫu

I. ĐẠI CƯƠNG

Liệu pháp kháng tiểu cầu là một thành phần thiết yếu của điều trị chống huyết khối xơ vữa. Thuốc kháng tiểu cầu được được sử dụng đơn trị hoặc phối hợp trong chỉ định phòng ngừa và điều trị các bệnh tim mạch do xơ vữa như bệnh động mạch vành, bệnh mạch máu não và bệnh động mạch ngoại biên.

 

ThS.BS TRẦN CÔNG DUY ¹

TS.BS ĐINH HIẾU NHÂN ^1,2

¹Giảng viên Bộ môn Nội Tổng quát

²Chủ nhiệm Bộ môn Dược lý

Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

 

Điều trị kháng tiểu cầu kép gồm aspirin và một thuốc ức chế thụ thể P2Y12 giúp phòng ngừa huyết khối trong stent sau can thiệp động mach vành qua da với đặt stent thường hoặc stent phủ thuốc. Các thuốc kháng tiểu cầu có ý nghĩa đặc biệt quan trọng vì bệnh động mạch vành và đột quỵ là hai nguyên nhân tử vong hàng đầu trên toàn cầu được báo cáo bởi Tổ chức Y tế Thế giới. Tỉ lệ tử vong của hai bệnh lý này đang gia tăng so với các thập niên trước kia dù có nhiều tiến bộ trong điều trị.

Trong thời gian chu phẫu, các thuốc kháng tiểu cầu có tác dụng làm giảm các biến cố tắc mạch và đối phó với tình trạng tăng hoạt tính tiểu cầu sau phẫu thuật; tuy nhiên, cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết. Do đó, khi các bệnh nhân đang dùng thuốc kháng tiểu cầu cần được tiến hành phẫu thuật hay thủ thuật xâm lấn thì các câu hỏi lâm sàng được đặt ra là: 1) nên ngưng hoặc tiếp tục thuốc kháng tiểu cầu nào?; 2) khi nào nên ngưng và tiếp tục sử dụng lại thuốc kháng tiểu cầu trước và sau phẫu thuật; và 3) có cần điều trị bắc cầu kháng tiểu cầu hoặc kháng đông quanh phẫu thuật?.

Hầu hết các dữ liệu về điều trị kháng tiểu cầu chu phẫu đến từ các nghiên cứu quan sát, chưa có các thử nghiệm lâm sàng lớn ngẫu nhiên có nhóm chứng. Bài viết này trình bày các thông tin và khuyến cáo về chiến lược tối ưu điều trị kháng tiểu cầu ở các bệnh nhân trải qua các phẫu thuật tại tim và ngoài tim dựa trên các chứng cứ khoa học và hướng dẫn thực hành lâm sàng của các Hiệp Hội chuyên ngành.

II. NGUY CƠ BIẾN CỐ TIM MẠCH CHU PHẪU

2.1 Biến cố tim mạch trong thời gian chu phẫu

Thời gian chu phẫu được đặc trưng bởi sự hiện diện của các tình trạng tiền viêm và tiền đông làm tăng nguy cơ xuất hiện hội chứng động
mạch vành cấp: tăng các chất phản ứng giai đoạn cấp (fibrinogen, CRP, PAI), sản xuất catecholamin, tăng kết dính tiểu cầu và giảm ly giải fibrin. Do đó, các tình trạng này sẽ dẫn đến nguy cơ xuất hiện biến cố tim mạch.

Nhồi máu cơ tim hậu phẫu xảy ra do hai cơ chế sinh lý bệnh khác nhau với tỉ lệ tương đương [1]. Theo định nghĩa toàn cầu về nhồi máu cơ tim, nhồi máu cơ tim típ 1 (huyết khối) do vỡ mảng xơ vữa không ổn định, sau đó hình thành huyết khối gây tắc nghẽn một phần hoặc hoàn toàn động mạch vành. Loại này xảy ra sớm trong vòng 36 giờ sau phẫu thuật và thường biểu hiện ở dạng nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên và sau đó xuất hiện sóng Q trên ECG. Loại nhồi máu này trong thời kỳ chu phẫu được phòng ngừa tốt nhất bằng các thuốc kháng tiểu cầu và có thể bằng statin. Nhồi máu cơ tim típ 2 xuất hiện sau phẫu thuật do sự mất cân bằng giữa tăng nhu cầu oxy do đau, tăng huyết áp hoặc nhịp tim nhanh và giảm cung cấp oxy. Mặc dù sự cung cấp oxy không đầy đủ thường gặp nhất là do hẹp động mạch vành có ý nghĩa huyết động từ trước nhưng thiếu máu và giảm thể tích trong giai đoạn hậu phẫu cũng có thể góp phần. Loại nhồi máu cơ tim này thường biểu hiện vào ngày hậu phẫu thứ 3 hoặc 4 và điều trị ức chế beta cần thiết để phòng ngừa. Nhồi máu cơ tim chu phẫu có ảnh hưởng xấu đến tiên lượng các biến cố tim mạch, thậm chí sự tăng nhẹ CK-MB hoặc troponin I hoặc T sau phẫu thuật là các yếu tố tiên lượng độc lập của tử vong cao hơn. Trong thời gian theo dõi 5 năm, các bệnh nhân sau phẫu thuật mạch máu lớn với dấu ấn sinh học tim dương tính có tỉ lệ tử vong gấp đôi bệnh nhân không tăng dấu ấn sinh học tim [2]. Trong một nghiên cứu khác, nồng độ Troponin T tăng > 0,1 ng/mL sau phẫu thuật lớn ngoài tim có liên quan với tăng 5 lần tỉ lệ biến cố tim mạch trong thời gian theo dõi 5 năm.

Ngưng đột ngột thuốc kháng tiểu cầu sẽ có tác dụng dội ngược ở các bệnh nhân đang sử dụng thuốc này. Hoạt tính tiền đông chiếm ưu thế do tăng sản xuất thromboxane A2 và giảm ly giải fibrin. Trong một nghiên cứu tiến cứu, ngưng điều trị aspirin gần đây dẫn đến 2,3-6,1% biến cố tim mạch [3]. Khoảng thời gian giữa ngưng aspirin và xuất hiện các biến cố tim mạch ngắn nhất trong hội chứng động mạch vành cấp (trung bình 8,5 ngày), dài hơn trong đột quỵ (14,3 ngày) và dài nhất đối với các biến cố mạch máu ngoại biên (25,8 ngày). Một phân tích gộp lớn gồm 50.279 bệnh nhân sử dụng aspirin để phòng ngừa thứ phát cho thấy nguy cơ biến cố tim mạch nặng sau khi ngưng aspirin cao gấp 3 lần (tỉ số số chênh OR = 3,14) so với tiếp tục điều trị aspirin [4]. Điều này thậm chí rõ ràng hơn ở bệnh nhân có đặt stent mạch vành (OR = 89,78). Trong phân tích gộp, thời gian trung bình từ khi ngưng aspirin đến lúc xuất hiện biến cố tim mạch do huyết khối là 10,7 ngày. Các tác giả kết luận rằng ở các bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc bệnh tim mạch khác, việc ngưng aspirin có hậu quả nặng rõ ràng về mặt tiên lượng. Vì vậy, ngưng điều trị aspirin chỉ nên được xem xét nếu nguy cơ xuất huyết nhiều hơn nguy cơ biến cố huyết khối.

Nhìn chung, việc ngưng kháng tiểu cầu quanh phẫu thuật sẽ dẫn đến một số nguy cơ sau:

· Tác dụng dội ngược với tăng kết dính tiểu cầu; đồng thời, hội chứng đáp ứng viêm toàn thân và phản ứng giai đoạn cấp đối với phẫu thuật làm tăng kết dính tiểu cầu và giảm ly giải fibrin; một số bệnh lý như ung thư và đái tháo đường có tình trạng tăng đông.

· Tăng 3 lần tỉ lệ nhồi máu cơ tim và tử vong trong hội chứng động mạch vành cấp.

· Trong giai đoạn tái nội mạc hóa của stent mạch vành, tỉ lệ nhồi máu cơ tim trung bình sau phẫu thuật do huyết khối trong stent là 35%; tỉ lệ tử vong trung bình của huyết khối trong stent là 20-40%, đến 85% trong một nghiên cứu hậu phẫu; vì vậy, tỉ lệ tử vong do tim mạch chu phẫu tăng 5 – 10 lần [5].

· Can thiệp động mạch vành qua da cấp cứu để tái thông mạch vành bị huyết khối trong giai đoạn hậu phẫu sớm thì khó thực hiện hơn và liên quan với nguy cơ lớn hơn truyền hồng cầu và cầm máu ngoại khoa trong phẫu thuật. Tiêu sợi huyết và abciximab không phải là lựa chọn trong giai đoạn hậu phẫu do nguy cơ xuất huyết nặng.

2.2 Phân tầng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân sử dụng thuốc kháng tiểu cầu

 Phân tầng nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc kháng tiểu cầu cần xem xét chỉ định lâm sàng của liệu pháp kháng tiểu cầu và bệnh nhân có đang sử dụng liệu pháp đó để phòng ngừa nguyên phát hoặc thứ phát bệnh tim mạch hay không. Các bác sĩ lâm sàng nên kết hợp phân tầng nguy cơ trong quyết định tạm ngưng hoặc tiếp tục thuốc kháng tiểu cầu trong thời gian chu phẫu. Các Hội chuyên ngành chưa thống nhất hệ thống phân tầng nguy cơ tim mạch của bệnh nhân đang dùng kháng tiểu cầu bao gồm các lợi ích của thuốc này quanh phẫu thuật. Tuy nhiên, các bệnh nhân nguy cơ tim mạch chu phẫu thấp có thể tạm ngưng kháng tiểu cầu mà không làm tăng đáng kể nguy cơ biến cố tim mạch bao gồm những người sử dụng kháng tiểu cầu (thường là aspirin) để phòng ngừa nguyên phát nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ. Mặt khác, bệnh nhân nguy cơ tim mạch chu phẫu cao có thể cần tiếp tục kháng tiểu cầu bao gồm những người được đặt stent thường hoặc stent phủ thuốc gần đây (trong vòng 3 đến 6 tháng) hoặc nhồi máu cơ tim trong vòng 3 tháng qua. Bảng 1 trình bày phân tầng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân sử dụng kháng tiểu cầu trải qua phẫu thuật theo đề xuất của tác giả Chassot PG và cộng sự (cs) vào năm 2007 [5].

Bảng 1. Phân tầng nguy cơ biến cố tim mạch chu phẫu ở bệnh nhân bệnh động mạch vành hoặc đột quỵ (Chassot PG và cs, 2007) [5]

Nguy cơ thấp	Nguy cơ trung bình	Nguy cơ cao
> 6 tháng sau nhồi máu cơ tim, can thiệp động mạch vành qua da, đặt stent thường, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, đột quỵ (> 12 tháng nếu có biến chứng)	6-24 tuần sau nhồi máu cơ tim, can thiệp động mạch vành qua da + đặt stent thường, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, hoặc đột quỵ (không biến chứng), > 12 tháng  sau đặt stent phủ thuốc; stent nguy cơ cao (dài, đoạn gần, nhiều, chồng lắp, mạch máu nhỏ, chỗ chia đôi); EF thấp, đái tháo đường	< 6 tuần sau nhồi máu cơ tim, can thiệp động mạch vành qua da, đặt stent thường, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành; < 12 tháng sau stent phủ thuốc nguy cơ cao; < 2 tuần sau đột quỵ

III. NGUY CƠ XUẤT HUYẾT CHU PHẪU

Nếu nguy cơ huyết khối gia tăng khi ngưng các thuốc kháng tiểu cầu thì nguy hiểm của các phẫu thuật khi tiếp tục điều trị kháng tiểu cầu là gì? Ở những bệnh nhân không có phẫu thuật, tỉ lệ xuất huyết nặng tự phát trong các thử nghiệm khác nhau tăng ở bệnh nhân sử dụng kháng tiểu cầu kép so với đơn trị aspirin; tăng 37% nguy cơ tương đối trong thử nghiệm ATC [7] và tăng 27% nguy cơ tương đối trong thử nghiệm CURE [8]. Mặc dù có nhiều nghiên cứu về nguy cơ xuất huyết trong phẫu thuật của điều trị kháng tiểu cầu nhưng thường không đủ độ mạnh thống kê và có ít thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đoàn hệ lớn. Các nghiên cứu này thường được thực hiện chủ yếu ở phẫu thuật chỉnh hình (tạo hình khớp háng) và phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Tuy nhiên, các phân tích phát hiện các dữ liệu thú vị về nguy cơ của duy trì các thuốc kháng tiểu cầu quanh phẫu thuật:

· Tăng trung bình mất máu trong phẫu thuật 2,5 – 20% với aspirin, hoặc 30-50% với aspirin và clopidogrel; không tăng tử vong phẫu thuật liên quan với tăng xuất huyết ngoại trừ phẫu thuật nội sọ, nhưng thỉnh thoảng tăng biến chứng phẫu thuật. Bảng 2 trình bày nguy cơ xuất huyết chu phẫu của các loại phẫu thuật.

· Tăng trung bình 30% tỉ lệ truyền máu [9]; tuy nhiên, tỉ lệ biến chứng của truyền hồng cầu chỉ 0,4% (bao gồm tất cả các loại biến chứng), và tử vong liên quan trực tiếp với mất máu phẫu thuật nặng ≤ 3% [10].

· Tỉ lệ biến cố thiếu máu cục bộ có thể tương tự tỉ lệ ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định; phụ thuộc vào loại phẫu thuật, tỉ lệ nhồi máu cơ tim không tử vong là 2 - 6% và tử vong tim mạch là 1 – 5% [11].

Bảng 2. Nguy cơ xuất huyết chu phẫu của các loại phẫu thuật [5]

Nguy cơ xuất huyết của phẫu thuật	Nhu cầu truyền máu	Loại phẫu thuật
Thấp	Thường không cần	Sinh thiết của phẫu thuật ngoại biên, tạo hình và tổng quát Phẫu thuật nhỏ chỉnh hình, tai mũi họng và tổng quát Nội soi Tiền phòng của mắt Phẫu thuật và nhổ răng
Trung bình	Thường xuyên cần	Phẫu thuật tạng Phẫu thuật tim mạch Phẫu thuật lớn chỉnh hình Tai mũi họng Phẫu thuật niệu khoa Phẫu thuật tái tạo
Cao	Có thể xuất huyết trong khoang kín	Phẫu thuật thần kinh nội sọ Phẫu thuật kênh tủy Phẫu thuật hậu phòng của mắt

IV. ĐIỀU TRỊ KHÁNG TIỂU CẦU CHU PHẪU

4.1 Xác định có cần tạm ngưng thuốc kháng tiểu cầu trước phẫu thuật hay không

Các thuốc kháng tiểu cầu ức chế không hồi phục chức năng tiểu cầu với thời gian bán hủy ngắn bao gồm aspirin, clopidogrel và prasugrel. Sau khi ngưng các thuốc này, mỗi ngày 10-14% chức năng tiểu cầu được hồi phục; sau đó 7 đến 10 ngày toàn bộ hồ tiểu cầu được làm đầy. Thuốc kháng tiểu cầu ức chế có hồi phục chức năng tiểu cầu như ticagrelor có tác dụng tự giới hạn phụ thuộc vào thời gian bán hủy. Ticagrelor có thời gian bán hủy 7-9 giờ. Chức năng tiểu cầu hồi phục 57% vào thời điểm 24 giờ sau khi ngưng ticagrelor.

Mỗi bệnh nhân nên được cá thể hóa điều trị dựa vào sự hội chẩn giữa bác sĩ phẫu thuật, bác sĩ tim mạch và bác sĩ gây mê và thảo luận với bệnh nhân. Quyết định ngưng hay tiếp tục thuốc kháng tiểu cầu cần cân nhắc từng loại phẫu thuật cụ thể, nguy cơ huyết khối và nguy cơ và hậu quả của xuất huyết.  Nhìn chung, nguy cơ của ngưng kháng tiểu cầu trong giai đoạn hậu phẫu cao hơn duy trì thuốc này. Thuốc kháng tiểu cầu trước phẫu thuật được ngưng khi nguy cơ xuất huyết vượt quá nguy cơ biến cố tim mạch chu phẫu.

Y văn không có thử nghiệm lâm sàng đánh giá thời gian tối ưu ngưng kháng tiểu cầu trước phẫu thuật ảnh hưởng đến các kết cục xuất huyết và thuyên tắc huyết khối, đặc biệt là vấn đề ngưng 7 đến 10 ngày trước phẫu thuật để cho phép loại trừ hoàn toàn tác dụng ức chế tiểu cầu hay gần phẫu thuật hơn. Các nghiên cứu đoàn hệ gồm các bệnh nhân sử dụng kháng vitamin K phối hợp với aspirin thường ngưng aspirin 7 đến 10 ngày trước phẫu thuật, mặc dù nhiều bệnh nhân này cũng bắc cầu heparin trọng lượng phân tử thấp trong thời gian ngưng kháng vitamin K [12]. Trong trường hợp cần ngưng thuốc kháng tiểu cầu, các hướng dẫn thực hành lâm sàng khuyến cáo ngưng aspirin 7 đến 10 ngày, clopidogrel và ticagrelor 5 ngày và prasugrel 7 ngày trước phẫu thuật. 

4.2 Điều trị bắc cầu kháng tiểu cầu trước phẫu thuật

Điều trị bắc cầu với heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp đã được xem xét tương tự như những gì được khuyến cáo cho bệnh nhân sử dụng warfarin. Tuy nhiên, heparin có tác dụng tương đối nhỏ lên tiểu cầu, do đó không phòng ngừa được biến cố huyết khối. Vì thế, mặc dù được khuyến cáo là điều trị thay thế bởi một số Hội nhưng heparin có vẻ không phải là một lựa chọn thích hợp.

Điều trị với ức chế glycoprotein IIb/IIIa tác dụng ngắn (tirofiban và eftifibatide) có thể được xem xét. Trong khi còn hiếm dữ liệu sẵn có và các hướng dẫn của ACC/AHA không đề cập bắc cầu với ức chế glycoprotein IIb/IIIa nhưng các hướng dẫn của Hội Bác Sĩ Phẫu Thuật Lồng Ngực Hoa Kỳ, Hội Tim Châu Âu và Úc/ New Zealand khuyến cáo tiếp cận đó ở những bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao [13],[14],[15]. Dữ liệu điều trị chu phẫu ức chế glycoprotein IIb/IIIa trong các phẫu thuật ngoài tim bắt nguồn chủ yếu từ các báo cáo hàng loạt ca. Một số báo cáo hàng loạt ca đã mô tả điều trị bắc cầu, và báo cáo không tăng các biến cố huyết khối hoặc xuất huyết. Các
nghiên cứu khác ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật ngoài tim cho thấy điều trị bắc cầu bảo vệ chống lại huyết khối trong stent (trong 30 ngày) với không có trường hợp tử vong hoặc nhồi máu cơ tim và không tăng tái phẫu thuật do xuất huyết. Tuy nhiên, một nghiên cứu của Alshawabkeh LI và cộng sự ở 67 bệnh nhân trải qua phẫu thuật tim và ngoài tim sau đặt stent phủ thuốc với điều trị bắc cầu ức chế glycoprotein IIb/IIIa tiền phẫu cho thấy huyết khối trong stent vẫn xảy ra. Ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật cấp cứu hoặc khẩn cấp sau điều trị ức chế glycoprotein IIb/IIIa, abxicimab có liên quan với tăng nguy cơ xuất huyết và cần truyền tiểu cầu trong vòng 12 giờ ngưng truyền ức chế glycoprotein IIb/IIIa. Eftifibatide liên quan với nguy cơ tương tự giả dược, thậm chí khi phẫu thuật được tiến hành trong vòng 2 giờ ngưng thuốc. Ngưng eftifibatide 4 giờ trước phẫu thuật dẫn đến ít xuất huyết hơn và nhu cầu truyền máu ít hơn so với ngưng truyền trong vòng 2 giờ trước phẫu thuật. Dữ liệu hạn chế về tirofiban cho thấy xuất huyết không tăng so với aspirin hoặc heparin.

Quy trình bắc cầu yêu cầu ngưng clopidogrel 5 ngày trước phẫu thuật. Bệnh nhân được bắt đầu truyền tĩnh mạch tirofiban (0,4 µg/kg bolus, sau đó truyền duy trì 0,1 µg/kg/phút) hoặc eftifibatide (2 µg/kg/phút) [16]. Tirofiban  được ngưng 3 – 6 giờ và eftifibatide 4 – 12 giờ trước phẫu thuật. Đối với các bệnh nhân trải qua phẫu thuật tim, một nghiên cứu nhỏ gồm 19 bệnh nhân được điều trị bắc cầu ức chế glycoprotein IIb/IIIa cho thấy tăng tỉ lệ xuất huyết trong phẫu thuật tái thông mạc vành nhưng không tăng huyết khối trong stent.

Bảng 3. Chiến lược điều trị kháng tiểu cầu quanh phẫu thuật

(Phỏng theo Chassot PG và cs, 2010) [6]

Nguy cơ xuất huyết của phẫu thuật	Nguy cơ biến cố tim mạch
	Thấp	Trung bình	Cao
Thấp	Duy trì aspirin hoặc ức chế P2Y12	Phẫu thuật chương trình: có thể Duy trì aspirin Duy trì ức chế P2Y12 (nếu được kê đơn)	Phẫu thuật chương trình: trì hoãn Phẫu thuật cấp cứu hoặc khẩn cấp: có thể với tiếp tục aspirin và ức chế P2Y12
Trung bình	Duy trì aspirin hoặc ức chế P2Y12	Phẫu thuật chương trình: theo cân bằng nguy cơ; Phẫu thuật cấp cứu: có thể Duy trì aspirin Duy trì ức chế P2Y12 (nếu được kê đơn)	Phẫu thuật chương trình: trì hoãn Phẫu thuật cấp cứu hoặc khẩn cấp: có thể với tiếp tục aspirin và ức chế P2Y12
Cao	Ngưng aspirin hoặc ức chế P2Y12 nếu cần. Khởi trị lại trong vòng 24 giờ sau phẫu thuật	Phẫu thuật chương trình: trì hoãn Phẫu thuật cấp cứu: có thể Duy trì aspirin Ngưng ức chế P2Y12 (nếu được kê đơn); khởi trị lại trong vòng 24 giờ sau phẫu thuật	Phẫu thuật chương trình: trì hoãn Phẫu thuật cấp cứu hoặc khẩn cấp: có thể Duy trì aspirin Ngưng ức chế P2Y12, có thể bắc cầu với tirofiban/eptifibatide

Hình 1. Lưu đồ điều trị kháng tiểu cầu chu phẫu (Oprea AD, Popescu WM, 2013) [18].

ASA: aspirin; NMCT: nhồi máu cơ tim; CTĐMVQD: can thiệp động mạch vành qua da.

Một thuốc khác có vẻ hữu ích trong điều trị bắc cầu là cangrelor, được nghiên cứu trong thử nghiệm BRIDGE đa trung tâm, đối chứng với giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên, tiến cứu. Trong khi thử nghiệm không đủ mạnh để đánh giá biến cố tim mạch nặng, cangrelor cho kết quả hứa hẹn ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Các bệnh nhân này không chứng minh tăng tỉ lệ xuất huyết nặng trước phẫu thuật bắc cầu động mạch vành nhưng có xuất huyết nhẹ sau phẫu thuật nhiều hơn. Cangrelor chưa được Cơ Quan Quản Lý Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ chấp thuận.

4.3 Sử dụng lại thuốc kháng tiểu cầu sau phẫu thuật ở bệnh nhân tạm ngưng

Khi sử dụng aspirin, tác dụng kháng tiểu cầu tối đa xảy ra trong vài phút, trong khi sử dụng clopidogrel với liều duy trì (75 mg/ngày) cần 5 đến 10 ngày để đạt được ức chế chức năng tiểu cầu tối đa. Với liều nạp clopidogrel (300-600 mg/ngày), ức chế chức năng tiểu cầu tối đa đạt được 12 đến 15 giờ sau điều trị. Các nghiên cứu đoàn hệ ở các bệnh nhân sử dụng kháng vitamin K và aspirin điều trị lại aspirin cùng thời điểm với kháng vitamin K trong vòng 24 giờ sau phẫu thuật ở hầu hết bệnh nhân [17].

4.4 Lưu đồ tiếp cận

Trong khi chờ đợi các thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng với mô quy mô lớn và mức độ chứng cứ cao về các chế độ điều trị kháng tiểu cầu khác nhau quanh phẫu thuật, có nhiều chế độ thực hành ở bệnh nhân sử dụng các thuốc kháng tiểu cầu. Đánh giá tiền phẫu các bệnh nhân sử dụng kháng tiểu cầu được trình bày ở lưu đồ hình 1 theo Oprea AD và Popescu WM (2013) [18] và bảng 3 theo Chassot PG và cộng sự (2010) [6]. Theo ý kiến của chúng tôi, lưu đồ này hữu ích để hướng dẫn các bác sĩ lâm sàng trong việc đưa ra các quyết định khó khăn thường gặp. Aspirin là điều trị suốt đời và không nên ngưng trước phẫu thuật trong phòng ngừa thứ phát sau hội chứng động mạch vành cấp, tái thông mạch vành (nong mạch vành, đặt stent mạch vành, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành), đột quỵ và bệnh động mạch ngoại biên. Tuy nhiên, khi aspirin được kê đơn để phòng ngừa nguyên phát, không có các nghiên cứu cho thấy việc ngưng aspirin có thể gây hại. Vì vậy, trong phòng ngừa nguyên phát, aspirin  có thể được ngưng an toàn trong 7 – 10 ngày trước phẫu thuật.

Nếu clopidogrel được kê đơn vì hội chứng động mạch vành cấp hoặc trong quá trình tái nội mạc hóa của stent, không nên ngưng clopidogrel trước phẫu thuật. Thời gian này kéo dài ít nhất 2 – 4 tuần sau nong mạch vành đơn thuần, 6 tuần sau đặt stent thường, 12 tháng sau đặt stent phủ thuốc, và có thể kéo dài hơn 1 năm ở stent phủ thuốc nguy cơ cao như  stent dài (> 36 mm) và đoạn gần, đặt nhiều stent, các stent chồng lắp, stent trong tắc nghẽn hoàn toàn mạn tính, mạch máu nhỏ hoặc sang thương chỗ chia đôi. Các tình huống nguy cơ cao cũng bao gồm các bệnh nhân có tiền sử huyết khối trong stent, phân suất tống máu thấp, đái tháo đường, và ung thư (có thể tăng đông do hội chứng cận ung thư). Ở các tình huống nguy cơ thấp, có thể ngưng clopidogrel 1 tuần, tiếp tục aspirin. Các tình huống nguy cơ thấp bao gồm các bệnh nhân hơn 3 tháng sau stent thường, đột quỵ, nhồi máu cơ tim không biến chứng hoặc can thiệp động mạch vành qua da không đặt stent. Dữ liệu lâm sàng hiện tại đề nghị stent phủ thuốc không bao giờ thuộc nhóm nguy cơ thấp.

Tất cả chứng cứ hiện có về liệu pháp kháng tiểu cầu kép ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật ngoài tim là sử dụng aspirin và clopidogrel. Dữ liệu chu phẫu ở các bệnh nhân sử dụng ticagrelor và prasugrel còn thiếu. Mặt khác, đối với các bệnh nhân sử dụng kháng tiểu cầu kép trải qua phẫu thuật  tim, chứng cứ sẵn có cho thấy xuất huyết tăng nếu tiếp tục ức chế P2Y12 trước phẫu thuật. Do đó, các hướng dẫn hiện tại khuyến cáo ngưng ức chế P2Y12 5 ngày trước phẫu thuật tim đối với clopidogrel và ticagrelor và 7 ngày đối với prasugrel. Tương tự với aspirin, các bệnh nhân nguy cơ cao xuất huyết nên ngưng điều trị kháng tiểu cầu kép trước phẫu thuật nếu đã qua khoảng thời gian kháng tiểu cầu kép tối ưu sau đặt stent.

4.5 Điều trị kháng tiểu cầu trong các tình huống thủ thuật/phẫu thuật

4.5.1 Bệnh nhân có thủ thuật/phẫu thuật tại răng, da hoặc mắt

Ở các bệnh nhân có thủ thuật răng, một số nghiên cứu nhỏ (< 100 bệnh nhân) gồm các thử
nghiệm lâm sàng và nghiên cứu đoàn hệ cho thấy không làm tăng xuất huyết nặng khi tiếp tục aspirin. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu ở 43 bệnh nhân đánh giá tính an toàn của thủ thuật răng ở 29 bệnh nhân phối hợp aspirin và clopidogrel và phát hiện không có tăng xuất huyết khi tiếp tục liệu pháp kháng tiểu cầu kép [19].

Ở các bệnh nhân có phẫu thuật da nhỏ, một số nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu gồm khoảng 200 bệnh nhân, cho thấy nguy cơ xuất huyết nặng rất thấp (< 1%) khi tiếp tục aspirin [20]. Các nghiên cứu này cũng phát hiện tăng xuất huyết nhẹ ở nhóm duy trì aspirin so với nhóm chứng không điều trị chống huyết khối nhưng tỉ lệ thay đổi rộng (2-51%) có thể do các ngưỡng định
nghĩa xuất huyết nhẹ khác nhau. Tuy nhiên, các phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu ở bệnh nhân tiếp tục kháng vitamin K quanh phẫu thuật da nhỏ và chỉ ra nhu cầu cần chăm sóc cầm máu hậu phẫu đầy đủ.

Ở các bệnh nhân trải qua phẫu thuật đục thủy tinh thể, các nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu cho thấy tỉ lệ thấp xuất huyết nặng chu phẫu (< 1%) khi tiếp tục aspirin [21]. Tỉ lệ biến cố tim mạch trong một nghiên cứu đoàn hệ tương tự ở các bệnh nhân tiếp tục hoặc ngưng aspirin (0,20% so với 0,65%) mặc dù sự khác biệt không được chia theo chỉ định lâm sàng của aspirin. Không có nghiên cứu đánh giá đơn trị thuốc ức chế thụ thể P2Y12 ở các bệnh nhân cần thủ thuật/phẫu thuật nhỏ tại răng, da hoặc mắt.

Khuyến cáo của Trường Môn Bác Sĩ Lồng Ngực Hoa Kỳ (American College of Chest Physicians [ACCP]) 2012 [22]:

Ở các bệnh nhân sử dụng aspirin để phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch và có thủ thuật/phẫu thuật nhỏ tại răng hoặc da hoặc phẫu
thuật đục thủy tinh thể, ACCP khuyến cáo tiếp tục aspirin quanh thời gian phẫu thuật thay vì ngưng aspirin 7 đến 10 ngày trước phẫu thuật (Mức độ khuyến cáo 2C).

 

4.5.2 Bệnh nhân có phẫu thuật ngoài tim

Một số nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của tiếp tục hoặc ngưng aspirin trước phẫu thuật ngoài tim. Chứng cứ gián tiếp từ thử nghiệm có nhóm chứng với 19.000 bệnh nhân (Pulmonary Embolism Prevention Trial) so sánh sử dụng aspirin lần đầu trước phẫu thuật thay hoặc sửa chữa gãy khớp háng và tiếp tục 35 ngày sau phẫu thuật [23]. Sử dụng aspirin có liên quan với có khả năng tăng nhồi máu cơ tim (tỉ số nguy cơ 1,57; KTC 95% 0,93-2,65) nhưng thất bại trong chứng minh giảm hoặc tăng đột quỵ (TSNC 1,13; KTC 95% 0,69-1,85). Mặc dù nghiên cứu được thực hiện trong thời kỳ trước khi có xét nghiệm troponin, tác dụng của điều trị aspirin đối với thiếu máu cơ tim cục bộ hoặc đột quỵ yên lặng không thể loại trừ. Hơn nữa, các bệnh nhân của nghiên cứu không được khu trú nguy cơ biến cố mạch vành cấp bởi vì thử nghiệm có mục tiêu xác định ảnh hưởng của aspirin lên dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hậu phẫu. Sử dụng aspirin chu phẫu tăng nhẹ nguy cơ xuất huyết nặng (2,9% so với 2,4%, P=0,04) và giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hậu phẫu (TSNC 0,71; KTC 95% 0,54-0,94).

Một thử nghiệm nhỏ ở các bệnh nhân nguy cơ cao biến cố tim mạch trải qua phẫu thuật ngoài tim và bắt đầu aspirin 75 mg/ngày hoặc giả dược 7 ngày trước phẫu thuật và tiếp tục trong 30 ngày sau phẫu thuật. Nghiên cứu này phát hiện rằng sử dụng aspirin chu phẫu giảm có ý nghĩa nhồi máu cơ tim và các biến cố tim mạch khác (1,8% so với 9,0%, P=0,02), nhưng nghiên cứu không đủ mạnh để phát hiện sự khác biệt về kết cục xuất huyết [24]. Một phân tích gộp > 49.000 bệnh nhân có phẫu thuật ngoài tim, trong đó 15.000 người điều trị aspirin dài hạn trước phẫu thuật, phát hiện tiếp tục aspirin chu phẫu làm tăng nguy cơ xuất huyết 1,5 lần nhưng không tăng xuất huyết cần can thiệp y khoa [25]. Tuy nhiên, bệnh nhân cần phẫu thuật nội sọ hoặc phẫu thuật tiền liệt tuyến có tăng xuất huyết với duy trì aspirin chu phẫu và ở các đối tượng đó (và những người nguy cơ xuất huyết cao) nên xem xét thận trọng tiếp tục aspirin chu phẫu. Phân tích gộp này không báo cáo các kết cục tim mạch. Những dữ liệu này cho thấy bệnh nhân bệnh động mạch vành hoặc bệnh tim mạch khác, những người có nguy cơ biến cố tim mạch chu phẫu trung bình hoặc cao có thể có lợi khi tiếp tục aspirin chu phẫu. Các bệnh nhân nguy cơ trung bình đến cao đó bao gồm bệnh tim thiếu máu cục bộ, đái tháo đường, suy thận hoặc bệnh mạch máu não. Ngoài ra, các bệnh nhân trải qua các loại phẫu thuật chọn lọc liên quan với tăng nguy cơ biến cố tim mạch chu phẫu như phẫu thuật bóc tách nội mạc động mạch cảnh và bắc cầu động mạch ngoại biên cũng có thể có lợi từ tiếp tục aspirin chu phẫu. Ở các bệnh nhân nguy cơ biến cố tim mạch thấp, ngưng aspirin quanh phẫu thuật có thể hợp lý.

Một số nghiên cứu đánh giá tiếp tục clopidogrel chu phẫu. Các nghiên cứu đều là nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, nhận thấy tăng tỉ lệ xuất huyết khi điều trị clopidogrel quanh phẫu thuật hoặc thủ thuật. Chứng cứ gián tiếp từ một cơ sở dữ liệu gồm các bệnh nhân không trải qua phẫu thuật cho thấy những người chỉ sử dụng clopidogrel tăng 33% nguy cơ xuất huyết hơn những người chỉ sử dụng aspirin (TSNC 1,33; KTC 95% 1,11-1,59), do đó cho thấy tác dụng kháng tiểu cầu của clopidogrel
mạnh hơn aspirin [26]. Phát hiện này có vẻ ủng hộ quan sát của các nhà lâm sàng về điều trị chống huyết khối chu phẫu vì các bệnh nhân tiếp tục clopidogrel chu phẫu có xu hướng xuất huyết cao hơn những bệnh nhân tiếp tục aspirin. Mặc dù clopidogrel có vẻ ít xuất huyết tiêu hóa hơn aspirin ở bệnh nhân không phẫu thuật nhưng xu hướng giảm xuất huyết này có thể liên quan với tính ít kích ứng đường tiêu hóa của clopidogrel và có thể không ứng dụng được cho tình trạng chu phẫu.

Khuyến cáo ACCP 2012 [22]:

♦ Ở các bệnh nhân nguy cơ biến cố tim mạch trung bình đến cao đang điều trị aspirin và cần phẫu thuật ngoài tim, ACCP khuyến cáo tiếp tục aspirin quanh thời gian phẫu thuật thay vì ngưng aspirin 7 đến 10 ngày trước phẫu thuật (mức độ khuyến cáo 2C).

♦ Ở các bệnh nhân nguy cơ biến cố tim mạch thấp đang điều trị aspirin, ACCP khuyến cáo ngưng aspirin 7 đến 10 ngày trước phẫu thuật thay vì tiếp tục aspirin (mức độ khuyến cáo 2C).

 

4.5.3 Bệnh nhân có phẫu thuật bắc cầu động mạch vành

Hầu hết bệnh nhân cần phẫu thuật bắc cầu động mạch vành đang điều trị aspirin dài hạn. Ngoài ra, 10% đến 15% bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp sẽ cần phẫu thuật bắc cầu động mạch vành khẩn cấp và đang điều trị kháng tiểu cầu kép với aspirin và ức chế thụ thể P2Y12. Vấn đề  nên tiếp tục hoặc ngưng thuốc kháng tiểu cầu là quan trọng vì cần giảm thiểu biến chứng xuất huyết chu phẫu, nhất là xuất huyết trung thất có thể gây chèn ép tim. Trong một nghiên cứu đoàn hệ ở > 11.000 bệnh nhân trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, truyền hồng cầu lắng (xảy ra ở 49% bệnh nhân) có tăng nguy cơ tử vong (TSNC: 1,77; KTC 95%: 1,67-1,87) cũng như suy thận và biến cố thần kinh [27]. Các nghiên cứu quan sát khác cho thấy nguy cơ xuất huyết tăng khi sử dụng aspirin chu phẫu ở bệnh nhân có phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Một phân tích gộp các nghiên cứu đánh giá việc tiếp tục aspirin chu phẫu khẳng định có tăng xuất huyết hậu phẫu (được đánh giá bằng dẫn lưu ở ngực) nhưng không tăng nhu cầu tái phẫu thuật [28]. Sử dụng aspirin trong vòng 5 ngày trước phẫu thuật bắc cầu động mạch vành trong nghiên cứu đoàn hệ với hơn 8.000 bệnh nhân có liên quan với giảm tử vong chung mà không tăng nguy cơ tái phẫu thuật vì xuất huyết chu phẫu hoặc cần truyền máu [29]. Các nghiên cứu quan sát khác cũng phát hiện giảm các biến cố tim
mạch và tử vong chung ở bệnh nhân tiếp tục aspirin trước phẫu thuật bắc cầu động mạch vành hoặc bắt đầu aspirin sau phẫu thuật. Như vậy, mặc dù aspirin làm tăng nguy cơ xuất huyết hậu phẫu nhưng không tăng nguy cơ tái phẫu thuật và có tiềm năng giảm các biến cố tim mạch và tử vong chung. Tuy nhiên, nếu không chắc chắn về nguy cơ tương đối và lợi ích của tiếp tục aspirin chu phẫu, nhà lâm sàng có thể cá thể hóa điều trị bệnh nhân; ví dụ, có thể ngưng aspirin ở  bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định cần phẫu thuật bắc cầu động mạch vành.

Với sự sử dụng phổ biến của các dẫn xuất thienopyridine, ở các bệnh nhân cần phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, vấn đề điều trị kháng tiểu cầu kép quanh thời gian phẫu thuật là một thử thách lâm sàng. Các phân tích dưới nhóm của các thử nghiệm lớn bao gồm bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp đang điều trị kháng tiểu cầu kép (aspirin và
clopidogrel) và cần phẫu thuật bắc cầu động mạch vành nhận thấy tỉ lệ xuất huyết nặng cao hơn 50 % và tỉ lệ cần truyền máu cao hơn 70% ở bệnh nhân điều trị clopidogrel trong khoảng thời gian 5 ngày trước phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, nhưng nguy cơ này có thể giảm thiểu nếu ngưng clopidogrel ít nhất 5 ngày trước phẫu thuật [30]. Các nghiên cứu quan sát cũng phát hiện tăng xuất huyết ở bệnh nhân dùng clopidogrel trong vòng 5 ngày trước phẫu thuật bắc cầu động mạch vành.

Đối với các bệnh nhân đang điều trị kháng tiểu cầu kép cần phẫu thuật bắc cầu động mạch vành khẩn cấp, không thể trì hoãn 5 ngày hoặc lâu hơn sau khi ngưng thuốc ức chế P2Y12, các chọn lựa giảm nguy cơ xuất huyết bao gồm truyền tiểu cầu tiền phẫu và sử dụng thuốc chống ly giải fibrin như tranexamic acid hoặc -aminocaproic acid nhưng không dùng aprotinin do tăng nguy cơ huyết khối và các biến cố nặng khác. Một số báo cáo cho thấy có thể tiến hành phẫu thuật khẩn với khung thời gian ngưng ức chế P2Y12 ngắn hơn, đặc biệt khi lợi ích của tái thông mạch vành khẩn vượt quá nguy cơ xuất huyết. Ở 136 bệnh nhân trong nghiên cứu CLARITY-TIMI 28 trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành trong vòng 5 ngày sử dụng clopidogrel, không khác nhau về tỉ lệ xuất huyết nặng trong 30 ngày theo dõi giữa nhóm clopidogrel và nhóm giả dược (7,5% so với 7,2%;
P = 1,00) [33]. Trong một thử nghiệm lâm sàng tiến cứu đánh giá tác dụng của thời điểm ngưng clopidogrel trước phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, 3 nhóm được nghiên cứu: tiếp tục clopidogrel đến ngày phẫu thuật, ngưng clopidogrel 3 ngày trước phẫu thuật và ngưng clopidogrel 5 ngày trước phẫu thuật. Các bệnh nhân ở nhóm tiếp tục  có tăng tỉ lệ xuất huyết và sử dụng chế phẩm máu, nhưng các nhóm ngưng 3 ngày và 5 ngày có tỉ lệ xuất huyết và sử dụng chế phẩm máu thấp tương đương và giống các trị số nhóm chứng trước đây. Trong một phân tích hồi cứu của phân nhóm không ngẫu nhiên trong thử nghiệm PLATO, không có sự khác biệt ý nghĩa về xuất huyết liên quan phẫu thuật bắc cầu động mạch vành và tỉ lệ tái phẫu thuật giữa bệnh nhân sử dụng ticagrelor và bệnh nhân dùng clopidogrel [34]. Ngược lại, ở nhóm tương đối ít bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên của thử nghiệm TRITON-TIMI 38 trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành trong quá trình 15 tháng của nghiên cứu, tỉ lệ xuất huyết nặng hoặc nhẹ sau phẫu thuật bắc cầu động mạch vành cao hơn với prasugrel so với clopidogrel (21,9% so với 4,1%; TSSC: 6,53; KTC 95%: 1,78 – 23,94; P = 0,0032) [35].

Khuyến cáo của ACCP 2012 [22]:

♦ Ở các bệnh nhân đang sử dụng aspirin và cần phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, ACCP khuyến cáo tiếp tục aspirin quanh thời gian phẫu thuật thay vì ngưng aspirin 7 đến 10 ngày trước phẫu thuật (Mức độ khuyến cáo 2C).

♦ Ở các bệnh đang sử dụng liệu pháp kháng tiểu cầu kép và cần phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, ACCP khuyến cáo tiếp tục aspirin quanh thời gian phẫu thuật và ngưng clopidogrel/prasugrel 5 ngày trước phẫu thuật thay vì tiếp tục kháng tiểu cầu kép quanh thời gian phẫu thuật (Mức độ khuyến cáo 2C).

Khuyến cáo của Trường Môn Tim Hoa Kỳ (American College of
Cardiology [ACC])/Hội Tim Hoa Kỳ (American Heart Associayion – [AHA]) 2013 về thời điểm phẫu thuật bắc cầu động mạch vành khẩn cấp ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên [31]:

♦ Mức độ khuyến cáo I

1. Aspirin không nên ngưng trước phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (MĐCC: C).

2. Clopidogrel hoặc ticagrelor nên được ngưng ít nhất 24 giờ trước phẫu thuật bắc cầu động mạch vành có dùng máy tim phổi nhân tạo nếu
có thể (MĐCC: B).

3. Ức chế thụ thể GP IIb/IIIa tác dụng ngắn đường tĩnh mạch
(eptifibatide, tirofiban) nên được ngưng ít nhất 2 đến 4 giờ trước phẫu thuật bắc cầu động mạch vành khẩn (MĐCC: B).

4. Abciximab nên được ngưng ít nhất 12 giờ trước phẫu thuật bắc cầu động mạch vành khẩn (MĐCC: B).

♦ Mức độ khuyến cáo IIb

1. Phẫu thuật bắc cầu động
mạch vành khẩn không dùng máy tim phổi nhân tạo trong vòng 24 giờ điều trị clopidogrel hoặc ticagrelor có thể được xem xét, đặc biệt nếu lợi ích của tái thông mạch vành khẩn vượt qua nguy cơ xuất huyết (MĐCC: B).

2. Phẫu thuật bắc cầu động mạch vành khẩn trong vòng 5 ngày điều trị clopidogrel hoặc ticagrelor hoặc trong vòng 7 ngày prasugrel có thể được xem xét, đặc biệt nếu lợi ích của tái thông mạch vành khẩn vượt qua nguy cơ xuất huyết (MĐCC: C).

Khuyến cáo của ACC/AHA 2014  về thời điểm phẫu thuật bắc cầu động mạch vành ở bệnh nhân hội chứng
mạch vành cấp không ST chênh lên [32]:

♦ Mức độ khuyến cáo I

1. Aspirin không có vỏ bao (81 mg đến 325 mg mỗi ngày) nên được điều trị chu phẫu ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (MĐCC: B).

2. Ở bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành chương trình,  clopidogrel và ticagrelor nên được ngưng ít nhất 5 ngày trước phẫu thuật (MĐCC: B) và prasugrel ít nhất 7 ngày  trước phẫu thuật (MĐCC: C).

3. Ở bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành khẩn cấp, clopidogrel và ticagrelor nên được ngưng ít nhất 24 giờ để giảm xuất huyết nặng (MĐCC: B).

4. Ở bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, ức chế glycoprotein IIb/IIIa tác dụng ngắn đường tĩnh mạch (eptifibatide hoặc tirofiban) nên được ngưng ít nhất 2 đến 4 giờ trước phẫu thuật và abxicimab ít nhất 12 giờ trước phẫu thuật để giảm mất máu và truyền máu (MĐCC: B).

♦ Mức độ khuyến cáo IIb

1. Ở bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành khẩn cấp, phẫu thuật có thể được thực hiện dưới 5 ngày sau khi ngưng clopidogrel hoặc ticagrelor và dưới 7 ngày sau khi ngưng prasugrel (MĐCC: B).

 

4.5.4 Bệnh nhân có stent mạch vành

Điều trị bệnh nhân với stent mạch vành cần phẫu thuật là vấn đề thực hành lâm sàng phổ biến và thử thách. Một nghiên cứu hồi cứu ở 17.797 bệnh nhân có stent mạch vành phát hiện rằng 11% bệnh nhân phẫu thuật trong thời gian 2 năm sau đặt stent và 4% cần phẫu thuật trong vòng 1 năm sau đặt stent [36]. Điều trị các đối tượng này là một vấn đề vì lo lắng về tỉ lệ và hậu quả lâm sàng của huyết khối trong stent nếu ngưng kháng tiểu cầu. Trong tình huống không phẫu thuật, các nghiên cứu quan sát và báo cáo hàng loạt ca cho thấy tăng đáng kể nguy cơ huyết khối trong stent sau khi ngưng sớm kháng tiểu cầu và sau khi tạm ngưng điều trị do phẫu thuật. Trong một số nghiên cứu hồi cứu với tổng số > 2.200 bệnh nhân đã phẫu thuật trong vòng 2 năm đặt stent, tỉ lệ huyết khối trong stent sau phẫu thuật là từ 2 đến 5% [37]. Hơn nữa, các nghiên cứu này cho thấy ảnh hưởng lâm sàng của huyết khối trong stent và các biến cố mạch vành là đáng kể với tỉ lệ tử vong ≥ 50%.

Mặc dù lo lắng về mức độ của các biến cố huyết khối chu phẫu ở bệnh nhân với stent mạch vành, không có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh các chiến lược điều trị chu phẫu khác nhau. Ngoài ra, trong các nghiên cứu quan sát ở bệnh nhân đặt stent mạch vành trải qua phẫu thuật, các biến cố kết cục không được báo cáo theo can thiệp xác định trước như bệnh nhân có ngưng điều trị kháng tiểu cầu kép, ngưng một thuốc hoặc tiếp tục kháng tiểu cầu kép quanh phẫu thuật. Vì vậy, các kết luận còn hạn chế về điều trị chu phẫu tối ưu.

Thời gian phẫu thuật ngoài tim ở bệnh nhân đặt stent mạch vành cần xem xét: (1) nguy cơ huyết khối trong stent (đặc biệt nếu cần ngưng kháng tiểu cầu kép); (2) hậu quả của trì hoãn phẫu thuật; và (3) nguy cơ tăng xuất huyết trong và quanh phẫu thuật và hậu quả của tình trạng xuất huyết đó nếu tiếp tục kháng tiểu cầu kép. Kháng tiểu cầu kép giảm có ý nghĩa huyết khối trong stent và ngưng kháng tiểu cầu kép trong vài tuần sau đặt stent mạch vành là một trong các yếu tố nguy cơ mạnh nhất của huyết khối trong stent với mức độ nguy cơ và ảnh hưởng tỉ lệ tử vong tỉ lệ nghịch với thời gian sau thủ thuật. Các nghiên cứu quan sát phát hiện rằng nguy cơ biến chứng huyết khối liên quan stent cao nhất trong 4 đến 6 tuần đầu sau đặt stent nhưng tiếp tục tăng ít nhất 1 năm sau đặt stent phủ thuốc. Dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát lớn gần đây cho thấy khung thời gian của tăng nguy cơ huyết khối stent là 6 tháng bất kể loại stent (stent thường hoặc stent phủ thuốc). Trong một nghiên cứu đoàn hệ lớn ở các bệnh nhân của các bệnh viện Veterans Health Administration, nguy cơ phẫu thuật trong 6 tháng sau đặt stent tăng nhiều nhất ở các bệnh nhân được chỉ định can thiệp động mạch vành qua da vì nhồi máu cơ tim [38]. Một điều lưu ý khác là bất kể thời gian phẫu thuật, các tình trạng tiền viêm và tiền đông liên quan với phẫu thuật có thể tăng nguy cơ huyết khối động mạch vành ở đoạn mạch máu được đặt stent cũng như toàn bộ hệ động mạch vành.

Các khuyến cáo trước đây về thời gian kháng tiểu cầu kép và thời điểm phẫu thuật ngoài tim ở bệnh nhân được đặt stent phủ thuốc dựa vào quan sát từ stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất. So với stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất, stent phủ thuốc thế hệ mới hơn được sử dụng hiện tại có nguy cơ huyết khối trong stent thấp hơn và có vẻ cần thời gian kháng tiểu cầu kép tối thiểu ngắn hơn. Một số nghiên cứu về thời gian kháng tiểu cầu kép ở bệnh nhân được đặt stent phủ thuốc thế hệ mới không phát hiện sự khác biệt về nguy cơ huyết khối trong stent giữa các bệnh nhân được điều trị kháng tiểu cầu kép từ 3 đến 6 tháng với thời gian kháng tiểu cầu kép dài hơn (mặc dù một số nghiên cứu không đủ độ mạnh để phát hiện sự khác biệt). Hơn nữa, tính an toàn của điều trị bệnh nhân với stent phủ thuốc thế hệ mới trong thời gian ngắn hơn (3 hoặc 6 tháng) đã được trình bày trong một phân tích gộp 4 thử nghiệm về thời gian kháng tiểu cầu kép. Ngoài ra, trong nghiên cứu sổ bộ PARIS (Patterns of Nonadherence to Antiplatelet Regimens in Stented Patients), việc ngưng kháng tiểu cầu kép theo đánh giá của bác sĩ ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật vào bất kỳ thời điểm nào sau can thiệp động mạch vành qua da không liên quan với tăng nguy cơ biến cố tim mạch nặng [39]. Dựa vào những nhận định này, mức độ khuyến cáo I trước đây rằng trì hoãn 1 năm phẫu thuật ngoài tim chương trình ở bệnh nhân với stent phủ thuốc  được ACC/AHA  sửa thành “tối ưu ít nhất 6 tháng” trong hướng dẫn thực hành năm 2016 [40]. Tương tự, mức độ khuyến cáo IIb rằng phẫu thuật ngoài tim chương trình ở bệnh nhân với stent phủ thuốc có thể được xem xét sau 180 ngày được sửa thành “sau 3 tháng”. Hình 2 tóm tắt các khuyến cáo về thời điểm phẫu thuật ngoài tim chương trình ở bệnh nhân với stent mạch vành.

Mức độ tăng nguy cơ xuất huyết ở bệnh nhân được đặt stent mạch vành trải qua phẫu thuật thì không chắc chắn. Nếu cần ngưng ức chế P2Y12 ở bệnh nhân được điều trị kháng tiểu cầu kép sau đặt stent, tiếp tục điều trị aspirin được khuyến cáo nếu có thể mặc dù điều này chủ yếu dựa vào ý kiến chuyên gia. Nếu đã ngưng ức chế P2Y12 trước phẫu thuật, khởi trị lại càng sớm càng tốt vì nguy cơ huyết khối đáng kể liên quan với thiếu ức chế tiểu cầu sớm sau phẫu thuật ở bệnh nhân được đặt stent gần đây. Quyết định về thời điểm phẫu thuật và có ngưng kháng tiểu cầu kép sau đặt stent mạch vành cần được cá thể hóa. Do tính phức tạp của những nhận định này nên quyết định cần được xác định tốt nhất bởi sự đồng thuận của bác sĩ phẫu thuật, bác sĩ gây mê, bác sĩ tim mạch và bệnh nhân.

Bảng 4. Khuyến cáo của ACC/AHA 2016 về thời điểm phẫu thuật chương trình ngoài tim ở bệnh nhân có stent mạch vành [40]

MĐKC	MĐCC	Khuyến cáo
I	B-NR	Phẫu thuật ngoài tim chương trình nên được trì hoãn 30 ngày sau đặt stent thường và tối ưu 6 tháng sau đặt stent phủ thuốc.
I	C-EO	Ở bệnh nhân được điều trị kháng tiểu cầu kép sau đặt stent mạch vành trải qua phẫu thuật cần ngưng ức chế P2Y12, aspirin được khuyến cáo tiếp tục nếu có thể và ức chế P2Y12 được khởi trị lại càng sớm càng tốt sau phẫu thuật.
IIa	C-EO	Khi cần phẫu thuật ngoài tim ở các bệnh nhân đang sử dụng ức chế P2Y12, quyết định đồng thuận giữa các bác sĩ điều trị về nguy cơ tương đối của phẫu thuật và ngưng hoặc tiếp tục kháng tiểu cầu có thể hữu ích.
IIb	C-EO	Phẫu thuật ngoài tim chương trình  sau đặt stent phủ thuốc ở bệnh nhân sẽ cần ngưng điều trị ức chế P2Y12 có thể được xem xét sau 3 tháng nếu nguy cơ trì hoãn thêm phẫu thuật lớn hơn nguy cơ huyết khối trong stent ước đoán.
III: có hại	B-NR	Phẫu thuật ngoài tim chương trình không nên được thực hiện trong vòng 30 ngày sau đặt stent thường hoặc trong vòng 3 tháng sau đặt stent phủ thuốc ở bệnh nhân cần ngưng kháng tiểu cầu kép chu phẫu.

Hình 2. Lưu đồ về thời điểm phẫu thuật chương trình ngoài tim ở bệnh nhân có stent mạch vành (ACC/AHA 2016) [40]. PT: phẫu thuật

4.6 Một số vấn đề thực hành khác

4.6.1 Gây tê vùng và trục thần kinh

Trong phẫu thuật, các thuốc kháng tiểu cầu là thử thách đặc biệt đối với bác sĩ gây mê  khi xem xét các kỹ thuật gây tê vùng. Theo các hướng dẫn 2010 của Hội Gây Mê Vùng Hoa Kỳ và Hội Gây Mê Châu Âu, ức chế trục thần kinh và ngoại biên có thể được thực hiện an toàn khi điều trị aspirin [41]. Ngược lại, do lo lắng về khối máu tụ trong tủy sống và ngoài màng cứng đối với ức chế trục thần kinh hoặc xuất huyết ở các khoang không thể đè ép đối với ức chế thần kinh ngoại biên nên các thủ thuật gây mê đó nên tránh ở bệnh nhân đang dùng clopidogrel. Để giảm nguy cơ này, Hội Gây Mê Châu Âu khuyến cáo ngưng 7 – 10 ngày clopidogrel và prasugrel và ít nhất 5 ngày ticagrelor. Một số báo cáo hàng loạt ca ghi nhận việc đặt catheter ngoài màng cứng hoặc máy kích thích thần kinh ngoại biên ở bệnh nhân nguy cơ biến cố tim mạch cao. Ở những bệnh nhân này được bắc cầu với eptifibatide thay thế ức chế thụ thể P2Y12 và chức năng tiểu cầu bình thường vào 8 giờ sau khi ngưng truyền ức chế glycoprotein IIb/IIIa và trước khi gây mê. Đối với các bệnh nhân nguy cơ biến cố tim mạch cao đã ngưng thuốc kháng tiểu cầu trong thời gian được khuyến cáo trước phẫu thuật, các kỹ thuật gây mê liều đơn có thể được ưa thích hơn các phương pháp qua catheter.

4.6.2 Truyền tiểu cầu

Vì tác dụng của các thuốc kháng tiểu cầu không được đảo ngược bởi các thuốc khác nên truyền tiểu cầu là cách duy nhất để tái lập quá trình đông máu bình thường. Quá trình cầm máu cần ít nhất 50% các tiểu cầu lưu hành có chức năng bình thường. Các khuyến cáo về truyền tiểu cầu đã được trình bày trong các hướng dẫn thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, hoạt tính của các tiểu cầu mới có thể bị ức chế bởi thuốc hiện diện trong tuần hoàn.

Khi bệnh nhân được chỉ định phẫu thuật khẩn cấp có nguy cơ xuất huyết cao và thời gian không cho phép ngưng một hoặc cả hai thuốc kháng tiểu cầu hoặc biến chứng xuất huyết sau phẫu thuật, chứng cứ từ các nghiên in vitro và in vivo cho rằng truyền tiểu cầu có thể cải thiện cầm máu. Tiểu cầu nên được truyền ít nhất 2 giờ sau liều cuối cùng của aspirin và 12 – 24 giờ sau liều cuối cùng của clopidogrel để tránh bị ức chế bởi thuốc hoặc chất chuyển hóa hoạt tính lưu hành. Đảo ngược tác dụng của aspirin cần ít tiểu cầu hơn và toàn diện hơn vì các tiểu cầu bị bất hoạt bởi aspirin có thể được nhận recruit bởi thromboxane tạo ra trong tiểu cầu truyền vào, do đó 2 đơn vị tiểu cầu có thể đảo ngược tác dụng của aspirin, trong khi tác dụng của các liều tiểu cầu cao hơn ở bệnh nhân sử dụng ức chế P2Y12 ít chắc chắn hơn.

Sau khi ngưng abciximab, tính ngưng tập tiểu cầu hồi phục trong 48 giờ khi < 50% thụ thể bị ức chế. Truyền tiểu cầu là bắt buộc trong vòng 48 giờ sau abciximab thậm chí nếu một số tiểu cầu tươi sẽ bị ức chế bởi nồng độ thuốc tồn dư lưu hành. Thời gian bán hủy của tirofiban và eptifibatide gần 2 giờ. Khoảng 6 giờ sau điều trị các thuốc này, chức năng tiểu cầu trở lại 60 – 90% bình thường và thời gian chảy máu kéo dài dưới 1,5 lần. Truyền tiểu cầu hiếm khi cần trong trường hợp này.

4.6.3 Xét nghiệm theo dõi chức năng tiểu cầu

Một số xét nghiệm chức năng tiểu cầu có thể đo lường tác dụng kháng tiểu cầu của aspirin và clopidogrel và đã được đánh gía ở các bệnh nhân phẫu thuật tim hoặc can thiệp động mạch vành qua da. Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của xét nghiệm không chắc chắn và các kết quả xét nghiệm không cho thấy tiên lượng được các kết cục lâm sàng. Cần thêm các nghiên cứu đặc biệt ở bệnh nhân phẫu thuật ngoài tim trước khi các xét nghiệm này có thể được xem xét sử dụng trong thực hành lâm sàng.

V. KẾT LUẬN

Tóm lại, các thuốc kháng tiểu cầu đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa và điều trị các bệnh tim mạch do xơ vữa. Điều trị kháng tiểu cầu chu phẫu là một vấn đề phức tạp trong thực hành lâm sàng hàng ngày. Nhìn chung, các thuốc kháng tiểu cầu được sử dụng dự phòng nguyên phát có thể được ngưng an toàn trước phẫu thuật. Mặt khác, dữ liệu gần đây nhận thấy rằng tiến hành phẫu thuật với tiếp tục sử dụng kháng tiểu cầu kép là một chọn lựa tương đối an toàn, trừ một số trường hợp ngoại lệ. Trong trường hợp xuất huyết đe dọa tính mạng, bác sĩ có thể xem xét truyền tiểu cầu. Những trường hợp lâm sàng khó nhất là bệnh nhân với nguy cơ biến cố tim mạch cao trải qua phẫu thuật với nguy cơ xuất huyết cao cần ngưng toàn bộ các thuốc kháng tiểu cầu. Trong những tình huống này, bác sĩ có thể xem xét điều trị bắc cầu kháng tiểu cầu.

Mỗi bệnh nhân cần được đánh giá toàn diện nguy cơ huyết khối và xuất huyết chu phẫu. Các yếu tố quan trọng để xem xét tiếp tục hoặc ngưng kháng tiểu cầu là chỉ định ban đầu của kháng tiểu cầu, hậu quả gây huyết khối của ngưng thuốc trước phẫu thuật và nguy cơ xuất huyết của từng loại phẫu thuật cũng như ảnh hưởng của xuất huyết lên kết cục chung của bệnh nhân. Vì thế, một nhóm gồm các bác sĩ lâm sàng (bác sĩ phẫu thuật, bác sĩ gây mê, bác sĩ tim mạch) nên hội chẩn với nhau và thảo luận với bệnh nhân để đưa ra quyết định dựa trên phân tích toàn diện lợi ích – nguy cơ. Với sự gia tăng dân số bệnh nhân cần điều trị kháng tiểu cầu cùng với sự gia tăng số lượng phẫu thuật và thủ thuật, cộng đồng y khoa đã, đang và sẽ thường xuyên đối mặt với nhu cầu quản lý các chế độ kháng tiểu cầu khác nhau quanh phẫu thuật.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Dawood MM, Gutpa DK, Southern J, Walia A, Atkinson JB, Eagle KA. Pathology of fatal perioperative myocardial infarction: implications regarding pathophysiology and prevention. Int J Cardiol Nov 15 1996;57(1):37–44.
2.    Landesberg G, Shatz V, Akopnik I, Wolf YG, Mayer M, Berlatzky Y, et al. Association of cardiac troponin, CK-MB, and postoperative myocardial ischemia with longterm survival after major vascular surgery. J Am Coll Cardiol Nov 5 2003;42(9): 1547–54.
3.    Ferrari E, Benhamou M, Cerboni P, Marcel B. Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a special risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005;45(3):456–9.
4.    Biondi-Zoccai GG, Lotrionte M, Agostoni P, Abbate A, Fusaro M, Burzotta F, et al. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J Nov 2006;27(22):2667–74.
5.    Chassot PG, et al. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. British Journal of Anaesthesia 2007; 99 (3): 316-28.
6.    Chassot PG, et al. Perioperative antiplatelet therapy. Am Fam Physician 2010; 82 (12): 1484-1489.
7.    Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002; 324: 71–86.
8.    Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.
9.    Michlig C, Vu DH, Wasserfallen JB, et al. Three years of haemovigilance in a general university hospital. Transfus Med 2003; 13: 63–72.
10.    Kearon C, Hirsh J. Current concepts: management of anticoagulation before and after elective surgery. N Engl J Med 1997; 336: 1506–11.
11.    Chassot PG, Delabays A, Spahn DR. Preoperative evaluation of patients with, or at risk of, coronary artery disease undergoing non-cardiac surgery. Br J Anaesth 2002; 89: 747–59.
12.    Douketis JD , Johnson JA , Turpie AG . Low-molecularweight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen . Arch Intern Med . 2004 ; 164 ( 12 ):1319 – 1326.
13.    Korte W, Cattaneo M, Chassot PG, et al. Peri-operative management of antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: joint position paper by members of the working group on Perioperative Haemostasis of the Society on Thrombosis and Haemostasis Research (GTH), the working group on Perioperative Coagulation of the Austrian Society forAnesthesiology,Resuscitation and Intensive Care (O¨ GARI) and the Working Group Thrombosis of the European Society for Cardiology (ESC). Thromb Haemost 2011; 105: 743–9.
14.    Cardiac Society of Australia and New Zealand. Guidelines for the management of antiplatelet therapy in patients with coronary stents undergoing non-cardiac surgery. Heart Lung Circ 2010; 19: 2–10.
15.    Ferraris VA, Saha SP, Oestreich JH, et al. 2012 update to the Society of Thoracic Surgeons guideline on use of antiplatelet drugs in patients having cardiac and noncardiac operations. Ann Thorac Surg 2012; 94: 1761–81.
16.    Huang PH, Croce KJ, Bhatt DL, Resnic FS. Recommendations for management of antiplatelet therapy in patients undergoing elective noncardiac surgery after coronary stent implantation. Crit Pathw Cardiol 2012; 11: 177–85.
17.    Kovacs MJ , Kearon C , Rodger M , et al . Single-arm study of bridging therapy with low-molecular-weight heparin for patients at risk of arterial embolism who require temporary interruption of warfarin .Circulation 2004; 110( 12): 1658- 1663.
18.    Oprea AD, Popescu WM. Perioperative management of antiplatelet therapy. British Journal of Anaesthesia 2013; 111 (S1): i3-i17.
19.    Napeñas JJ , Hong CH , Brennan MT , Furney SL , Fox PC , Lockhart PB . The frequency of bleeding complications after invasive dental treatment in patients receiving single and dual antiplatelet therapy . J Am Dent Assoc . 2009;140 ( 6 ):690 - 695.
20.    Billingsley EM , Maloney ME . Intraoperative and postoperative bleeding problems in patients taking warfarin, aspirin, and nonsteroidal antiinfl ammatory agents. A prospective study . Dermatol Surg . 1997 ; 23 ( 5 ): 381 – 385.
21.    Katz J , Feldman MA , Bass EB , et al ; Study of Medical Testing for Cataract Surgery Team . Risks and benefi ts of anticoagulant and antiplatelet medication use before cataract surgery. Ophthalmology 2003 ; 110 ( 9 ): 1784 - 1788.
22.    Douketis JD, et al. Perioperative Management of Antithrombotic Therapy. Antithromobotic Therapy and Prevention of Thrombosis 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Pratice Guidelines. CHEST 2012; 141(2) (Suppl): e326S-e350S.
23.    Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial . Lancet . 2000 ; 355 ( 9212 ): 1295 - 1302.
24.    Oscarsson A, Gupta A, Fredrikson M, et al. To continue or discontinue aspirin in the perioperative period: a randomized, controlled clinical trial . Br J Anaesth . 2010; 104 (3): 305- 312.
25.    Burger W , Chemnitius JM , Kneissl GD , Rücker G . Lowdose aspirin for secondary cardiovascular prevention—cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation—review and meta-analysis. J Intern Med . 2005 ; 257 ( 5 ): 399 – 414.
26.    Sørensen R , Hansen ML , Abildstrom SZ , et al . Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data . Lancet . 2009 ; 374 (9706):1967 – 1974.
27.    Koch CG , Li L , Duncan AI , et al . Morbidity and mortality risk associated with red blood cell and blood-component transfusion in isolated coronary artery bypass grafting . Crit Care Med . 2006 ; 34 (6): 1608 – 1616.
28.    Alghamdi AA , Moussa F , Fremes SE . Does the use of preoperative aspirin increase the risk of bleeding in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery? Systematic review and meta-analysis . J Card Surg . 2007 ; 22 (3): 247 – 256.
29.    Dacey LJ , Munoz JJ , Johnson ER , et al ; Northern New England Cardiovascular Disease Study Group . Effect of preoperative aspirin use on mortality in coronary artery bypass grafting patients . Ann Thorac Surg . 2000 ; 70 (6):1986 – 1990.
30.    Mehta RH , Roe MT , Mulgund J , et al . Acute clopidogrel use and outcomes in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery . J Am Coll Cardiol . 2006 ; 48 ( 2 ): 281 – 286.
31.    OGara PT, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2013;127:00-00. DOI:10.1161/CIR.0b013e3182742cf6.
32.    Amsterdam EA, et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndromes. JAAC 2014; 64(24): e139-228.
33.    Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005;352:1179–89.
34.    Held C, Asenblad N, Bassand JP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial. J Am Coll Cardiol. 2011;57: 672– 84.
35.    Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373: 723–31.
36.    Cruden NL , Harding SA , Flapan AD , et al ; Scottish Coronary Revascularisation Register Steering Committee. Previous coronary stent implantation and cardiac events in patients undergoing noncardiac surgery . Circ Cardiovasc Interv . 2010; 3 (3): 236 – 242.
37.    Nuttall GA , Brown MJ , Stombaugh JW , et al. Time and cardiac risk of surgery after bare-metal stent percutaneous coronary intervention. Anesthesiology 2008;109(4): 588- 595.
38.    Holcomb CN, Hollis RH, Graham LA, et al. Association of coronary stent indication with postoperative outcomes following noncardiac surgery. JAMA Surg 2015;1-8.
39.    Mehran R, Baber U, Steg PG, et al. Cessation of dual antiplatelet treatment and cardiac events after percutaneous coronary intervention (PARIS): 2 year results from a prospective observational study. Lancet. 2013;382:1714-22.
40.    Levine GN, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of  Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease. Circulation 2016; 133:000-000. DOI: 10.1161/CIR0404.
41.    Horlocker, T.T., Wedel, D.J., Rowlingson, J.C., et al. Regional Anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy; American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine evidence-based guidelines (Third Edition). Regional Anesthesia and Pain Medicine 2010. 35: 64-101.