Một số cập nhật trong điều trị người bệnh mạch vành kèm đái tháo đường Týp 2

 Thứ sáu, 01 Tháng 1 2016 09:12

LIÊN QUAN GIỮA BỆNH MẠCH VÀNH VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

  Đái tháo đường là một trong các yếu tố nguy cơ chính và thường cùng tồn tại với các bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, bao gồm bệnh mạch vành.^1,2

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Một khảo sát đa trung tâm ở Châu Âu cho thấy trong số những bệnh nhân nhập viện vì nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp, từ 19% đến 23% đã biết có bệnh đái tháo đường từ trước.³ Và khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose cho bệnh nhân NMCT không biết đái tháo đường từ trước, 65% có kết quả bất thường (25% đái tháo đường và 40% rối loạn dung nạp glucose).^3,4 Nói chung, ước tính có từ 40% đến 45% bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có bệnh đái tháo đường kèm theo.⁴ Trong số những người sống sót sau hội chứng mạch vành cấp, bệnh đái tháo đường là yếu tố tiên lượng xấu: Kết quả nghiên cứu Minnesota Heart Survey ở Hoa Kỳ cũng như kết quả chương trình điều tra Euro Heart Survey ở Châu Âu đều cho thấy bệnh nhân đái tháo đường có tử vong trong bệnh viện lẫn tử vong dài hạn cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân không đái tháo đường.^4,5 Ở người bệnh mạch vành ổn định, sự hiện diện đái tháo đường cũng làm tăng đáng kể nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng sau 5 năm.⁶ Một vấn đề có ý nghĩa quan trọng đối với thực hành là bệnh mạch vành ở bệnh nhân đái tháo đường có thể hoàn toàn không có triệu chứng dù bệnh nhân bị hẹp nặng hoặc tắc nhiều động mạch vành.⁴

  Trên thực tế, khi điều trị người bệnh mạch vành có kèm đái tháo đường, bác sĩ dù thuộc chuyên khoa nào thì thường cũng phải kê toa cả thuốc tim mạch lẫn thuốc hạ đường huyết. Trong thời gian gần đây có một số nghiên cứu quan trọng và một số đồng thuận và khuyến cáo mới được công bố liên quan với điều trị nội khoa người vừa có bệnh mạch vành vừa có đái tháo đường.    

TÍNH AN TOÀN TIM MẠCH CỦA CÁC THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT 

  Kể từ khi rosiglitazone bị FDA (Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc của Hoa Kỳ) cấm lưu hành do làm tăng nguy cơ NMCT, y giới có cái nhìn thận trọng hơn với các thuốc hạ đường huyết.⁷ Thái độ này càng được củng cố sau khi kết quả của nghiên cứu SAVOR-TIMI 53 cho thấy thuốc ức chế DPP-4 saxagliptin làm tăng nguy cơ nhập viện vì suy tim tăng nặng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh tim mạch hoặc nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch.⁸

  Trong năm 2015 có hai nghiên cứu lớn đánh giá tính an toàn tim mạch của thuốc hạ đường huyết được công bố mà kết quả của cả hai nghiên cứu này đều là những tin tốt. TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi có mục tiêu đánh giá tính an toàn tim mạch của thuốc ức chế DPP-4 sitagliptin.⁹ Tổng cộng 14 671 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh tim mạch (42% có tiền sử NMCT, 40% đã từng được can thiệp mạch vành qua da, 25% đã từng được mổ bắc cầu mạch vành) được phân ngẫu nhiên cho dùng sitagliptin hoặc placebo và theo dõi trong thời gian trung vị 3 năm. Kết quả TECOS cho thấy tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT không chết, đột quị không chết hoặc nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định) của 2 nhóm sitagliptin và placebo không khác biệt (11,4% và 11,6%). Tần suất nhập viện vì suy tim tăng nặng của 2 nhóm cũng không khác biệt (HR 1,0 với p = 0,98).⁹ Thử nghiệm lâm sàng ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome) được công bố tại Hội nghị khoa học thường niên của Hội Tim mạch Châu Âu vừa qua (29/8-2/9/2015 tại London) đánh giá tính an toàn tim mạch của lixisenatide là một thuốc đồng vận GLP-1.¹⁰ Đối tượng nghiên cứu là 6068 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới bị hội chứng mạch vành cấp trong vòng 180 ngày trước. Bệnh nhân được tiêm dưới da lixisenatide 10-20 mg/ngày hoặc placebo và được theo dõi ít nhất 10 tháng. Kết quả ELIXA cho thấy tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT không chết, đột quị không chết hoặc nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định) của 2 nhóm lixisenatide và placebo không khác biệt (13,4% và 13,2%).

  Nếu như TECOS và ELIXA chỉ chứng minh được tính an toàn tim mạch của thuốc nghiên cứu, EMPA-REG OUTCOME cho thấy có một thuốc hạ đường huyết có thể cải thiện được tiên lượng của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh tim mạch. EMPA-REG OUTCOME là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 7020 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh tim mạch (46% có tiền sử NMCT, 25% đã từng được mổ bắc cầu mạch vành).¹¹ Bệnh nhân được phân cho dùng placebo hoặc empagliflozin là một thuốc ức chế SGLT2 (sodium glucose cotransporter 2). Sau thời gian theo dõi trung vị 3,1 năm, nhóm nghiên cứu ghi nhận điều trị bằng empagliflozin giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT không chết hoặc đột quị không chết) so với placebo (10,5% so với 12,1%; p = 0,04). Kết quả EMPA-REG được xem là một bước đột phá vì lần đầu tiên sau nhiều năm y giới mới có trong tay một thuốc hạ đường huyết không những không tăng nguy cơ tim mạch mà còn ngăn ngừa hữu hiệu tử vong và biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh tim mạch kèm theo.

LỢI ÍCH CỦA STATIN ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

  Hiện nay thuốc nhóm statin được xem là một thành phần thiết yếu trong điều trị bệnh mạch vành. Liên quan với tình trạng đái tháo đường, nghiên cứu của Costa và cộng sự đã chứng minh lợi ích mà statin mang lại cho người bệnh đái tháo đường lớn hơn nhiều so với lợi ích mà thuốc mang lại cho người không có đái tháo đường.¹² Nhóm tác giả này thực hiện phân tích gộp số liệu của 12 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên kéo dài ít nhất 3 nămđánh giá lợi ích của liệu pháp statin ở bệnh nhân đái tháo đường và không đái tháo đường. Lợi ích của liệu pháp statin được tính toán dựa trên NNT (number needed to treat, là số bệnh nhân cần điều trị để ngừa một biến cố). Kết quả phân tích gộp cho thấy ở những người đã có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não hoặc bệnh động mạch ngoại vi) lợi ích mà statin mang lại cho người có đái tháo đường kèm theo lớn hơn nhiều so với lợi ích mà thuốc mang lại người không có đái tháo đường: Đối với người có đái tháo đường kèm theo, số NNT để ngừa một ca chết do bệnh mạch vành là 19 và số NNT để ngừa một ca NMCT không chết là 11, trong khi đó đối với người không có đái tháo đường, các con số tương ứng là 61 và 34.

  Trong hướng dẫn 2015 của Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ có đề cập chỉ định dùng statin cho bệnh nhân đái tháo đường (bảng 1).¹³ Nhìn bảng này có thể thấy hầu như tất cả bệnh nhân đái tháo đường đều cần được điều trị bằng thuốc nhóm statin.

Bảng 1:Liệu pháp statin cho bệnh nhân đái tháo đường (theo ADA 2015).

Tuổi	Yếu tố nguy cơ	Liều statin khuyến cáo*	Theo dõi lipid máu
< 40	Không Yếu tố nguy cơ tim mạch** Bệnh tim mạch***	Không Trung bình hoặc cao Cao	Mỗi năm hoặc khi cần để theo dõi sự gắn kết với điều trị
40-75	Không Yếu tố nguy cơ tim mạch Bệnh tim mạch	Trung bình Cao Cao	Khi cần để theo dõi sự gắn kết với điều trị
> 75	Không Yếu tố nguy cơ tim mạch Bệnh tim mạch	Trung bình Trung bình hoặc cao Cao	Khi cần để theo dõi sự gắn kết với điều trị

*Thêm vào trên nền thay đổi lối sống; **Các yếu tố nguy cơ tim mạch gồm LDL-C ≥ 100 mg/dl, tăng huyết áp, hút thuốc lá và thừa cân hoặc béo phì; ***Bệnh tim mạch gồm tiền sử đã từng bị biến cố tim mạch hoặc bị hội chứng mạch vành cấp.

CHỐNG THIẾU MÁU CỤC BỘ Ở MỨC TẾ BÀO

  Hiện nay các chuyên gia Hoa Kỳ lẫn Châu Âu đều nhìn nhận sự cần thiết của tác động lên chuyển hóa tế bào cơ tim trong điều trị người bệnh mạch vành ổn định. Sự nhìn nhận này xuất phát từ thất bại của điều trị bằng các thuốc tác động lên huyết động và các biện pháp cơ học (can thiệp mạch vành qua da, mổ bắc cầu mạch vành) trong kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực ở nhiều bệnh nhân mà kết quả của nghiên cứu COURAGE là một ví dụ điển hình. Trong nghiên cứu này tỉ lệ vẫn còn đau thắt ngực sau 5 năm là 26% ở nhóm điều trị nội khoa tích cực kèm can thiệp mạch vành qua da sớm và 28% ở nhóm điều trị nội khoa tích cực đơn thuần, mặc dù đa số bệnh nhân có dùng thuốc chống đau thắt ngực và trong quá trình theo dõi nhiều bệnh nhân đã được tái tưới máu mạch vành bằng can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu (21,1% ở nhóm điều trị nội khoa tích cực kèm can thiệp mạch vành qua da sớm và 32,6% ở nhóm điều trị nội khoa tích cực đơn thuần).¹⁴ Ngày nay không còn ai nghi ngờ về hiệu quả chống đau thắt ngực của các thuốc tác động lên chuyển hóa tế bào cơ tim. Danchin và cộng sự thực hiện một phân tích gộp số liệu của 218 thử nghiệm lâm sàng trên một số lượng bệnh nhân khổng lồ là 19.028 người nhằm đánh giá hiệu quả chống đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ tim của trimetazidine ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định.¹⁵ Kết quả phân tích gộp này cho thấy trimetazidine có hiệu quả chống thiếu máu cục bộ tim (biểu hiện qua các thông số của nghiệm pháp gắng sức: tổng thời gian gắng sức, thời gian đến khi xuất hiện ST chênh xuống 1 mm và thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực) cũng như hiệu quả chống đau thắt ngực (biểu hiện qua số cơn đau thắt ngực và số lần dùng nitrate ngậm để cắt cơn mỗi tuần) tương đương các thuốc qui ước là nitrate tác dụng dài, chẹn canxi nhóm dihydropyridine và nicorandil.

  Riêng ở bệnh nhân mạch vành ổn định kèm đái tháo đường, có một nghiên cứu quan sát lớn mang tên DIETRIC chứng minh lợi ích của trimetazidine.¹⁶ Trong nghiên cứu này, 580 bệnh nhân mạch vành ổn định kèm đái tháo đường týp 2 (tuổi trung bình 63, nữ chiếm tỉ lệ 29%) được cho dùng trimetazidine trên nền điều trị chuẩn trong 6 tháng. Hiệu quả của trimetazidine được đánh giá dựa trên số cơn đau thắt ngực mỗi tuần, số viên nitroglycerin ngậm dưới lưỡi để cắt cơn đau thắt ngực mỗi tuần và thay đổi các thông số của nghiệm pháp gắng sức. Kết quả DIETRIC cho thấy sau 6 tháng điều trị bằng trimetazidine, cả số cơn đau thắt ngực lẫn số viên nitroglycerin ngậm dưới lưỡi để cắt cơn đau mỗi tuần đều giảm rõ rệt (hình 1) và các thông số của nghiệm pháp gắng sức cải thiện có ý nghĩa thống kê (bảng 2).

Hình 1:Thay đổi sau 6 tháng của số viên nitroglycerin ngậm dưới lưỡi mỗi tuần để cắt cơn đau thắt ngực (đường trên) và số cơn đau thắt ngực mỗi tuần (đường dưới) trong nghiên cứu DIETRIC.                

Bảng 2:Thay đổi các thông số của nghiệm pháp gắng sức sau 6 tháng điều trị bằng trimetazidine.

Thông số	Ban đầu	Sau 6 tháng	P
Thời gian đến khi ST ¯1 mm (sec)	208,6 ± 155,4	213,8 ± 178,0	0,021
Tổng thời gian gắng sức (sec)	391,2 ± 149,8	441,1 ± 150,9	< 0,001
Tổng công (MET)	7,2 ± 2,3	7,9 ± 2,3	< 0,001
Tích số tần số tim X huyết áp tâm thu khi gắng sức tối đa	23082,7 ± 5482,5	23300,9 ± 5145,9	< 0,001
Mức chênh xuống tối đa của ST (mm)	1,7 ± 1,9	1,2 ± 0,8	< 0,001

                         

  Ngoài DIETRIC, có một số nghiên cứu khác chứng minh lợi ích của trimetazidine ở bệnh nhân mạch vành đái tháo đường. Nghiên cứu của Marazzi và cộng sự cho thấy điều trị bằng trimetazidine trong 6 tháng giảm có ý nghĩa tổng gánh thiếu máu cục bộ tim trong 24 giờ khi làm Holter ECG, còn nghiên cứu của Belardinelli và cộng sự cho thấy điều trị bằng trimetazidine trong 3 tháng cải thiện có ý nghĩa chức năng tâm thu thất trái (đánh giá bằng SPECT) của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có hẹp/tắc nhiều động mạch vành và phân suất tống máu thất trái thấp.^17,18

  Mới đây có 2 nghiên cứu được công bố cho thấy trimetazidine đặc biệt hữu ích đối với những bệnh nhân mạch vành đái tháo đường được can thiệp mạch vành qua da. Trong nghiên cứu của Xu và cộng sự trên 700 bệnh nhân tuổi ≥65 có hẹp/tắc nhiều động mạch vành và đái tháo đường týp 2 được đặt stent mạch vành phủ thuốc, điều trị bằng trimetazidine (thời gian theo dõi trung bình 2 năm) giảm có ý nghĩa tần suất và mức độ nặng của đau thắt ngực và giúp bảo tồn phân suất tống máu thất trái (ở nhóm chứng phân suất tống máu thất trái giảm theo thời gian).¹⁹ Trong nghiên cứu của Shehata trên 100 bệnh nhân mạch vành đái tháo đường có rối loạn chức năng thận (độ lọc cầu thận trung bình 48 ± 16 ml/phút/1,73 m²) được can thiệp mạch vành qua da, điều trị bằng trimetazine MR (35 mg x 2/ngày trong 72 giờ, bắt đầu 48 giờ trước thủ thuật) giảm nguy cơ tổn thương thận do thuốc cản quang (định nghĩa là creatinin huyết thanh tăng hơn 0,5 mg/dl hoặc hơn 25% so với ban đầu): Tỉ lệ tổn thương thận do thuốc cản quang là 12% ở nhóm trimetazidine và 28% ở nhóm chứng (p < 0,05). Đồng thời trimetazidine cũng hạn chế được tổn thương cơ tim liên quan với thủ thuật, bằng chứng là nồng độ c-Troponin I đo ở các thời điểm 6 giờ, 12 giờ và 24 giờ sau can thiệp ở nhóm trimetazidine đều thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng.²⁰

  Trong hướng dẫn 2013 của Hội Tim mạch Châu Âu về điều trị bệnh mạch vành ổn định, trimetazidine được xếp ngang hàng với các thuốc chống đau thắt ngực qui ước (nitrate tác dụng dài, nicorandil, ivabradine).²¹ Hướng dẫn này nêu rõ “Trimetazidine (35 mg x 2/ngày) thêm vào trên nền chẹn bêta giúp cải thiện tình trạng thiếu máu cục bộ tim xuất hiện khi gắng sức. Ở ngưới bệnh đái tháo đường, trimetazidine cải thiện HbA1c và đường huyết và tăng hấp thu glucose vùng cánh tay (tức là sử dụng glucose ở mô ngoại vi)”.²¹

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1) Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-234.
2) National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143-3421.
3) The DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and two-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med 2001;161:397-405.
4) Ryden L, Standl E, Bartnik M, et al. Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases: full text. Eur Heart J 2007. DOI:10.1093/eurheartj/ehl261.
5) Sprafka JM, Burke GL, Folsom AR, et al. Trends in prevalence of diabetes mellitus in patients with myocardial infarction and effect of diabetes on survival: the Minnesota Heart Survey. Diabetes Care 1991;14:537-543.
6) Heart Protection Study Collaborative Study Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-2016.
7) Rosen CJ. Revisiting the rosiglitazone story – Lessons learned. N Engl J Med 2010;363:803-806.
8) Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al, for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-1326.
9) Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al, for the TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1501352.
10)  http://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Last-5-years/elixa-trial-shows-cv-safety-of-lixisenatide.
11) Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al, for the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1504720.
12) Costa J, Borges M, David C, Carneiro AV. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and nondiabetic patients: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2006;332:1115-1124.
13) American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2105. Diabetes Care 2015;38 (suppl 1):S1-S93.
14) Boden WE, ORourke RA, Teo KK, et al, for the COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356:1503-1516.
15) Danchin N, Marzilli M, Parkhomenko A, Ribeiro JP. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analysis. Cardiology 2011;120:59-72.
16) Padial LR, Bellido CM, Martin MV, Polo BG. A prospective study on trimetazidine effectiveness and tolerability in diabetic patients in association to the previous treatment of their coronary disease. DIETRIC study. Rev Clin Esp 2005;205:57-62.
17) Marazzi G, Wajngarten M, Vitale C, et al. Effect of free fatty acid inhibition on silent and symptomatic myocardial ischemia in diabetic patients with coronary artery disease. Intern J Cardiol 2007;120:79-84.
18) Belardinelli R, Cianci G, Gigli M, et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and left ventricular systolic function in type 2 diabetic patients with ischemic cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol 2008;51:611-615.
19) Xu X, Zhang W, Zhou Y, et al. Effect of trimetazidine on recurrent angina pectoris and left ventricular structure in elderly multivessel coronary heart disease patients with diabetes mellitus after drug-eluting stent implantation: a single-center, prospective, randomized, double-blind study at 2-year follow-up. Clin Drug Investig 2014;34:251-258.
20) Shehata M. Impact of trimetazidine on incidence of myocardial injury and contrast-induced nephropathy in diabetic patients with renal dysfunction undergoing elective percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2014;114:389-394.
21) Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J 2013. DOI:10.1093/eurheartj/eht296.