Tăng Triglyceride máu nặng: Từ nguyên nhân, chẩn đoán đến chiến lược điều trị

 Thứ năm, 31 Tháng 3 2016 14:55

1.      MỞ ĐẦU

Tăng triglcyceride máu nặng (nồng độ triglyceride huyết thanh  ≥ 1000 mg/dL) (Bảng 1) là một vấn đề còn nhiều thách thức trong thực hành lâm sàng. Một nghiên cứu gần đây cho thấy 1,7% trong 5.680 người trưởng thành tham gia cuộc khảo sát NHANES từ 2001 đến 2006 có tình trạng tăng triglyceride máu nặng ^[1].

ThS.BS TRẦN CÔNG DUY

Bộ môn Nội tổng quát, Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh

Khoa Nội tim mạch, Bệnh viện Trưng Vương

Nghiên cứu The Lipid Research Clinics Program Prevalence Study phát hiện 1,79 trên 10.000 bệnh nhân ngoại trú (< 0,02%) có nồng độ triglyceride  > 2.000 mg/dL ^[2]. Các bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng có tỉ lệ mới mắc viêm tụy cấp gia tăng và trong hầu hết nghiên cứu có liên quan với đặc điểm chuyển hóa sinh xơ vữa động mạch và tăng nguy cơ tim mạch.  Nguyên nhân của tăng triglyceride máu nặng thường là kết hợp các yếu tố di truyền và thứ phát. Theo phân loại kinh điển của Fredrickson, các hội chứng tăng triglyceride máu nặng bao gồm típ I (tăng chylomicron máu), típ IV (tăng VLDL – very low-density lipoprotein) và típ V (tăng tàn dư VLDL và chylomicron). Mục tiêu của bài tổng quan này là trình bày nguyên nhân, chẩn đoán và các chiến lược điều trị tăng triglyceride máu nặng.

Bảng 1. Phân loại nồng độ triglyceride máu

NCEP-ATP III		Hội Nội Tiết Hoa Kỳ
Bình thường	< 150 mg/dL	Bình thường	< 150 mg/dL
Giới hạn cao	150 – 199 mg/dL	Tăng nhẹ	150 – 199 mg/dL
Cao	200 – 499 mg/dL	Tăng trung bình	200 – 999 mg/dL
Rất cao	≥ 500 mg/dL	Tăng nặng	1000 – 1999 mg/dL
		Tăng rất nặng	≥ 2000 mg/dL

2.      NGUYÊN NHÂN

Triglyceride huyết thanh được sản xuất bởi gan và vận chuyển bởi VLDL, trong khi triglyceride có nguồn gốc từ mỡ trong thức ăn được vận chuyển bởi chylomicron. Cả chylomicron và VLDL được thủy phân bởi enzyme lipoprotein lipase (LPL). Triglyceride được thủy phân thành axit béo cho mô cơ và mô mỡ sử dụng, còn các tàn dư của VLDL và chylomicron được gan loại bỏ. Tăng triglyceride máu nặng  có thể do tăng sản xuất VLDL, giảm thanh thải VLDL/chylomicron hoặc phối hợp cả hai. Các nguyên nhân của các rối loạn chuyển hóa này được phân loại nguyên phát (di truyền) hoặc thứ phát (mắc phải) (Bảng 2) ^[3]. Ở người trưởng thành, tăng triglyceride máu nặng thường là kết quả của phối hợp các nguyên nhân nguyên phát và thứ phát. Một nghiên cứu ở 123 bệnh nhân với nồng độ triglyceride > 2.000 mg/dL cho thấy tất cả bệnh nhân có khiếm khuyến chuyển hóa nguyên phát và 110/123 bệnh nhân có đồng thời nguyên nhân thứ phát ^[2]. Rối loạn chuyển hóa lipoprotein di truyền thường diễn tiến âm thầm cho đến khi có nguyên nhân thứ phát cùng làm nồng độ triglyceride tăng đủ cao để gây ra các hội chứng tăng triglyceride máu nặng.

Nguyên nhân nguyên phát thường gặp nhất của tăng triglyceride máu nặng ở người trưởng thành là tăng triglyceride máu nặng có tính gia đình, một tình trạng di truyền nhiễm sắc thể trội với tỉ lệ hiện mắc từ 1-2% đến 5-10% dân số ^[4]. Các nguyên nhân di truyền khác hiếm gặp hơn như thiếu LPL (1 trong 1 triệu người), đột biến apolipoprotein C-II  và các đột biến khác gây ra giảm gắn kết với LPL ^[5]. Các nguyên nhân nguyên phát của tăng triglyceride máu nặng thường được liệt kê theo các kiểu hình Fredrickson (Bảng 2). Một số nghiên cứu gen gần đây phát hiện cơ sở đa gen phức tạp đối với các phân loại Fredrickson và đề nghị các yếu tố gen chưa xác định khác và yếu tố không liên quan gen có thể góp phần ý nghĩa vào kiểu hình cuối cùng ^[6]. Chẩn đoán rối loạn lipid máu có tính gia đình cần khai thác tiền sử gia đình chính xác, đây là một điều có thể khó đạt được trong thực hành lâm sàng.

Các nguyên nhân thứ phát của tăng triglyceride máu nặng có thể được phân loại theo “4-D”: Diseases (bệnh lý), Diet (chế độ ăn), Disorder of  Metabolism (rối loạn chuyển hóa), và Drugs (thuốc). Tình trạng thường gặp nhất liên quan với tăng triglyceride máu là béo phì. Cơ chế liên quan giữa béo phì và tăng triglyceride máu phức tạp và có thể liên quan với sự tăng dòng axit béo từ mô mỡ đến các mô khác và đề kháng insulin. Một báo cáo hàng loạt ca viêm tụy cấp do tăng triglyceride máu phát hiện đái tháo đường hoặc lạm dụng rượu là nguyên nhân thứ phát chủ yếu của tăng triglyceride máu ^[7]. Nguyên nhân tăng triglyceride máu ở các bệnh nhân đái tháo đường do đa yếu tố: thiếu insulin làm giảm nồng độ LPL (insulin cần cho tổng hợp LPL), trong khi đề kháng insulin làm giảm khả năng của insulin trong việc giảm tổng hợp cholesterol tại gan, do đó tăng tiết VLDL tại gan. Rượu làm giảm ly giải mỡ và tăng sản xuất VLDL có thể dẫn đến tăng triglyceride máu nặng, đặc biệt ở các bệnh nhân suy giảm chức năng LPL. Các nguyên nhân thứ phát khác của tăng triglyceride máu nặng có thể được suy luận thông qua tiền sử bệnh lý và sử dụng thuốc.

Bảng 2. Các nguyên nhân của tăng triglyceride máu nặng

Nguyên nhân	Đặc điểm
Nguyên phát (rối loạn lipid máu có tính gia đình)
Típ I	Tăng chylomicron máu có tính gia đình Thiếu LPL và/hoặc apo-CII Nhiễm sắc thể lặn, ở thời thơ ấu Các rối loạn chức năng LPL hiếm gặp
Típ IV	Tăng triglyceride máu có tính gia đình: tăng VLDL Nhiễm sắc thể trội, ở người trưởng thành Tăng lipid máu hỗn hợp có tính gia đình Nhiều kiểu hình; tăng nồng độ apo-B
Típ V	Tăng triglyceride máu hỗn hợp Tăng VLDL và chylomiron, ở người trưởng thành
Thứ phát
Bệnh lý	Đái tháo đường kiểm soát kém; suy giáp; lupus; hội chứng Cushing; nhiễm HIV; đa u tủy; béo phì; bệnh thận (hội chứng thận hư)
Rối loạn chuyển hóa	Thai kỳ
Chế độ ăn	Lạm dụng rượu, đặc biệt với chế độ ăn nhiều chất béo
Thuốc	Estrogen; tamoxifen; glucocorticoids; ức chế protease; ức chế beta không chọn lọc; propofol; isotretinoin; một số thuốc chống loạn thần (clozapine, olanzapine); tacrolimus; sirolimus; cyclosporine; bexarotene; all-trans retinoic acid; L-asparaginase; interferon-α

3.      CHẨN ĐOÁN

Để chẩn đoán tăng triglyceride máu, bệnh nhân cần được xét nghiệm máu sau nhịn đói 9-12 giờ. Nồng độ triglyceride máu lúc đói phản ánh sự sản xuất triglyceride tại gan. Mặc dù nồng độ triglyceride lúc không nhịn đói có thể phản ánh chylomicron sau ăn nhưng trị số > 1.000 mg/dL gợi ý tăng triglyceride máu thực sự, nhất là trong bệnh cảnh viêm tụy cấp. Điều trị không nên trì hoãn để xét nghiệm nồng độ triglyceride máu lúc đói.

Bảng 3 liệt kê tiếp cận chẩn đoán bao gồm tiền sử, bệnh sử, khám thực thể và các xét nghiệm cận lâm sàng ở các bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng. Khám thực thể có thể phát hiện nhiều bất thường khi nồng độ triglyceride huyết thanh  vượt quá 1.000 mg/dL. U vàng phát ban xuất hiện khi số lượng lớn triglyceride bị bắt giữ trong các mô bào dưới da, gây ra các sẩn vàng cam nhỏ với đáy hồng ban. Phát hiện này có thể bị bỏ sót nếu không khám kỹ các mặt duỗi của cánh tay, cẳng chân, lưng và mông. Điều trị hạ lipid máu hiệu quả sẽ biến mất các u vàng này. Khám mắt có thể phát hiện lipemia retinalis, tình trạng xuất hiện khi các mạch máu võng mạc có màu trắng do tăng lipid huyết thanh và tương phản với võng mạc màu hồng cam nhạt. Mặc dù thay đối võng mạc đáng kể nhưng những biến đổi này không làm giảm thị lực. Gan to do thâm nhiễm mỡ ở gan thường xảy ra, và hạch to lan tỏa cũng có thể xảy ra.

Các xét nghiệm cận lâm sàng cần thiết trong đánh giá tăng triglyceride máu nặng bao gồm hormon tuyến giáp, creatinine, ure huyết thanh và tổng phân tích nước tiểu. Xét nghiệm hemoglobin A1C cung cấp thông tin về mức độ kiểm soát đường huyết và đã được công nhận là tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường. Xét nghiệm chức năng gan thường phát hiện tăng men gan do viêm gan thoái hóa mỡ và cũng cho biết trị số ban đầu trước khi bắt đầu điều trị thuốc hạ lipid máu. Các xét nghiệm khác có thể hữu ích ở các bệnh nhân chọn lọc: xét nghiệm HIV, điện di protein huyết thanh, và điện di protein nước tiểu để giúp chẩn đoán tăng paraprotein máu như đa u tủy; kháng thể kháng nhân ANA và Anti ds-DNA để chẩn đoán lupus.

Tăng triglyceride máu nặng có thể ảnh hưởng kết quả của 2 xét nghiệm phổ biến khác. Nồng độ natri có thể thấp giả do nồng độ cao của triglyceride chiếm chỗ nước chứa natri trong huyết thanh. Do ảnh hưởng bởi lipid huyết tương, nồng độ amylase có thể gần bình thường ở đến 50% bệnh nhân viêm tụy cấp do tăng triglyceride máu tại thời điểm nhập viện. Do đó, nếu khả năng nghi ngờ viêm tụy cao thì cần chẩn đoán hình ảnh nếu nồng độ amylase hoặc lipase không giúp chẩn đoán xác định. Chẩn đoán hình ảnh bụng bằng chụp cắt lớp điện toán hoặc cộng hưởng từ có thể được sử dụng để chẩn đoán viêm tụy cấp.

Sau lạm dụng rượu và bệnh sỏi mật, tăng triglyceride máu nặng là nguyên nhân đứng hàng thứ ba của viêm tụy cấp,  chiếm đến 10% trường hợp trong dân số chung ^[8]. Cơ chế chính xác tăng triglyceride máu nặng gây viêm tụy cấp thì không rõ. Nồng độ triglyceride huyết thanh tăng được giả thuyết rằng thủy phân tại tụy làm tăng axit béo tự do khu trú, gây ra tình trạng viêm và biểu hiện lâm sàng viêm tụy cấp ^[9]. Một giả thuyết khác cho rằng nồng độ chylomiron tăng dẫn đến tăng độ nhớt huyết tương, dẫn đến thiếu máu cục bộ và toan hóa khu trú ở các mao mạch tụy ^[10]. Một nghiên cứu ở 129 bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng cho thấy nồng độ triglyceride trung bình ở các bệnh nhân viêm tụy cấp cao hơn các bệnh nhân không viêm tụy cấp (4.470 so với 2.450 mg/dL), gợi ý ngưỡng xuất hiện việm tụy cấp cao hơn từng nghĩ trước đây ^[11]. Vì lý do không có một ngưỡng triglyceride xác định mà bệnh nhân bị viêm tụy cấp nên quyết định cho bệnh nhân nhập viện có thể khó khăn.

Bảng 3. Đánh giá bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng

Tiền sử và bệnh sử

Tiền sử gia đình rối loạn lipid máu Cân nặng tối đa và hiện tại Sử dụng thuốc (kể cả các thuốc đã ngừng gần đây) Sử dụng rượu Đái tháo đường

Khám thực thể

U vàng phát ban (eruptive xanthoma) Lipemia retinalis Gan to Hạch to

Xét nghiệm cận lâm sàng

Ure, creatinin huyết thanh Tổng phân tích nước tiểu Glucose, HbA1C Bilan lipid TSH, FT4 Chức năng gan Amylase, lipase

4.      CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ

4.1 Mục tiêu điều trị

Chiến lược điều trị dựa vào sự hiện diện hoặc không có các triệu chứng. Điều trị viêm tụy cấp do tăng triglyceride máu nặng cần giảm nồng độ triglyceride máu < 1.000 mg/dL và điều trị triệu chứng. Ở các bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng không triệu chứng đau bụng hoặc viêm tụy cấp, mục tiêu điều trị là duy trì nồng độ triglyceride dưới 1000 mg/dL. Tuy nhiên, mục tiêu điều trị ở các bệnh nhân này cũng như các bệnh nhân tăng triglyceride máu trung bình nên là trị số triglyceride thấp nhất có thể đạt được bằng chế độ ăn, điều chỉnh lối sống và điều trị thuốc.

Khi nào cần nhập viện?

Sự quyết định nhập viện đối với bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng trước hết dựa vào sự hiện diện của đau bụng và/hoặc viêm tụy cấp. Nếu bệnh nhân đau bụng, bệnh nhân nên được nhập viện và đánh giá các yếu tố khởi phát và bắt đầu điều trị thuốc ngay lập tức. Nếu không đau bụng, quyết định cho nhập viện cần dựa vào đánh giá lâm sàng. Trong các trường hợp này, nên hội chẩn với bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị rối loạn lipid máu.Việc nhập viện thường dựa vào các yếu tố như (1) tăng triglyceride máu nặng cần điều trị insulin nội trú; (2) tăng triglyceride máu nặng ở mức hoặc gần mức mà bệnh nhân bị viêm tụy cấp trong quá khứ và tuân thủ điều trị kém; (3) các yếu tố khởi phát tăng triglyceride máu nặng không loại bỏ được như đang sử dụng các thuốc cần thiết (như một số thuốc hóa trị) hoặc thai kỳ ở tam cá nguyệt thứ ba. Nồng độ triglyceride tiếp tục tăng trong thai kỳ và đạt đỉnh trong tam cá nguyệt thứ ba, thời kỳ mà viêm tụy cấp do tăng triglyceride máu nặng thường xảy ra. Các bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng không triệu chứng không nhập viện, cần được theo dõi ngoại trú sát để phòng ngừa biến chứng.

4.2 Điều trị nguyên nhân

Các nguyên nhân thứ phát của tăng triglyceride máu nặng cần được tầm soát và điều trị. Hầu hết các bệnh nhân tăng lipid máu típ IV và típ V thường có rối loạn di truyền chuyển hóa triglyceride phối hợp với nguyên nhân thứ phát như đái tháo đường típ 2, lạm dụng rượu, chế độ ăn nhiều chất béo, suy giáp, hội chứng thận hư hoặc suy thận mạn. Đái tháo đường típ 2 không kiểm soát là một nguyên nhân thường gặp của tăng triglyceride máu và điều trị tích cực (đặc biệt là sử dụng insulin) nên là mục tiêu chính. Ngoài ra, cần lưu ý ngưng và giảm liều một số thuốc làm tăng nồng độ triglyceride huyết thanh như ức chế beta, lợi tiểu thiazide, corticosteroid liều cao, estrogen liều cao, isotretionin, tamoxifen, thuốc chống loạn thần, thuốc chống hoại tử u hoặc kháng retrovirus ….

4.3 Điều chỉnh lối sống

Thay đổi lối sống và chế độ ăn là các biện pháp cần thiết trong điều trị tăng triglyceride máu nặng. Giảm cân và chế độ ăn giảm lipid máu có liên quan với cải thiện các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch và nguy cơ bệnh tim mạch. Do đó, các bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng nên được tư vấn giảm ăn chất béo, chiếm 15-20% tổng năng lượng nhập mỗi ngày (cả chất béo không bão hòa và bão hòa). Các bệnh nhân đề kháng insulin và đái tháo đường nên tránh các thức ăn và thức uống nhiều đường. Lượng fructose nhập mỗi ngày không hơn 50 mg để tránh tăng nồng độ triglyceride huyết tương so với các loại đường khác. Ít nhất 2 khẩu phần hải sản mỗi tuần giàu axit béo omega-3 (như cá hồi) được khuyên ăn. Tiết chế rượu, giảm cân và hoạt động thể lực là các biện pháp điều trị cần thiết. Tất cả bệnh nhân cần ngưng hút thuốc lá. Khi bệnh nhân đạt nồng độ triglyceride máu < 500 mg/dL, theo hướng dẫn ATP (Adult Treatment Panel) III, mỡ bão hòa trong chế độ ăn < 7% và mỡ toàn phần từ 25% đến 35% ^[12].

Các bệnh nhân viêm tụy cấp do tăng triglyceride máu nặng nên nhịn ăn để tụy nghỉ ngơi, ngoại trừ các thuốc uống cần thiết, và không ăn chất béo. Vì sự sản xuất chylomicron ở ruột giảm nên nồng độ triglyceride sẽ giảm đáng kể trong vòng 1-2 ngày nhịn ăn bất kể các biện pháp điều trị khác. Một khi nồng độ triglyceride < 1.000 mg/dL và không còn đau bụng, chế độ ăn không chất béo có thể bắt đầu trở lại. Các bệnh nhân đau bụng dai dẳng cần nhịn đói kéo dài (> 5-7 ngày) có thể cần các phương pháp thay thế như nuôi ăn qua đường ruột bằng ống sonde hoặc nuôi ăn qua đường tĩnh mạch. Nếu nuôi ăn qua đường ruột, nên bắt đầu chế độ ăn cơ bản với peptide, không chất béo, với sự tư vấn từ chuyên gia dinh dưỡng. Nuôi ăn qua đường ruột có thể bổ sung dầu triglyceride chuỗi trung bình (dầu dừa và dầu cọ). Triglyceride chuỗi trung bình không làm tăng nồng độ triglyceride huyết thanh, vì được hấp thu trực tiếp vào tĩnh mạch cửa để oxy hóa tại gan, trong khi triglyceride chuỗi dài được chuyển thành chylomicron để vận chuyển ngoại biên. Một báo cáo trường hợp mô tả đáp ứng điều trị với dầu triglyceride chuỗi trung bình ở một bệnh nhân tăng chylomicron máu có tính gia đình ^[13], mặc dù không có khuyến cáo điều trị các dầu này thường quy do thiếu dữ liệu an toàn dài hạn. Nếu nuôi ăn qua đường tĩnh mạch , cần tránh dung dịch lipid để tránh tăng triglyceride huyết thanh.

4.4 Điều trị thuốc

Các thuốc uống nên được khởi trị để làm giảm nồng độ triglyceride đối với các bệnh nhân có triệu chứng và không triệu chứng. Bảng 4 liệt kê các nhóm thuốc khác nhau. Fibrate là thuốc điều trị hàng đầu, và các thuốc khác có tác dụng điều trị hỗ trợ. Nếu fibrate không đạt mục tiêu triglyceride huyết thanh, điều trị hỗ trợ bằng axit beo omega-3. Thuốc này được xem là thuốc hỗ trợ hàng đầu do ít tác dụng phụ. Nếu cần giảm triglyceride thêm nữa, niacin hoặc axit nicotinic (vitamin B3) có thể thêm vào. Nếu nồng độ triglyceride vẫn chưa đạt mục tiêu, orlistat có thể hữu ích. Mặc dù statin mạnh như atorvastatin và rosuvastatin có thể giảm đáng kể triglyceride nhưng sử dụng statin cần dựa vào nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa.

Hướng dẫn của Hội Nội Tiết Hoa Kỳ năm 2012 ^[14] có một số khuyến cáo về điểu trị thuốc ở bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng:

v  Fibrate được khuyến cáo sử dụng như thuốc đầu tay để giảm triglyceride ở các bệnh nhân có nguy cơ viêm tụy cấp do tăng triglyceride máu nặng.

v  Ba nhóm thuốc (fibrate, niacin, axit béo n-3) đơn trị hoặc phối hợp với statin được xem xét là các chọn lựa điều trị ở các bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng.

v  Statin không được sử dụng như đơn trị liệu đối với tăng triglyceride máu nặng hoặc rất nặng. Tuy nhiên, statin có thể hữu ích đối với điều trị tăng triglyceride máu trung bình khi được chỉ định để cải thiện nguy cơ tim mạch.

Fibrate

Fibrate nên được sử dụng ở các bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng. Fibrate giảm nồng độ triglyceride 30-50% và tăng HDL-C ^[15]. Ở các bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng, LDL-C có thể tăng, trong khi ở bệnh nhân tăng triglyceride máu nhẹ, LDL-C có thể giảm.

Fibrate tăng oxy hóa axit béo, tăng tổng hợp LPL và giảm biểu hiện apoC-III, từ đó giảm sản xuất triglyceride từ VLDL và tăng dị hóa lipoprotein giàu triglyceride qua trung gian LPL. Các tác dụng phụ bao gồm rối loạn tiêu hóa và có thể tăng tỉ lệ sỏi mật cholesterol. Fibrate bị chống chỉ định ở các bệnh nhân bệnh gan và túi mật. Các dẫn xuất axit fibric nên được sử dụng thận trọng trong bệnh cảnh suy thận bởi vì thuốc được bài tiết qua nước tiểu và có thể làm tăng nồng độ creatinine, nhất là fenofibrate. Fenofibrate không cản trở chuyển hóa statin và có nguy cơ thấp gây bệnh cơ, nên là fibrate được ưa thích phối hợp với statin. Do ảnh hưởng lên gắn kết protein, fibrate có tương tác với warfarin, cần theo dõi cẩn thận. Ở các bệnh nhân không có đái tháo đường và có nguy cơ thấp bệnh mạch vành, gemfibrozil hoặc fenofibrate có thể được sử dụng để giảm nồng độ triglyceride huyết thanh. Tuy nhiên, ở các bệnh nhân đái tháo đường, bệnh mạch vành hoặc yếu tố nguy cơ tương đương bệnh mạch vành, fenofibrate được ưa thích phối hợp với statin để đạt mục tiêu LDL-C. Không như gemfibrozil, fenofibrate không cản trở sự glucuronide hóa statin tại gan. Gemfibrozil có thể được xem xét ở phụ nữ mang thai tăng triglyceride máu nặng có nguy cơ viêm tụy cấp bắt đầu vào tam cá nguyệt thứ hai.

Axit béo omega-3

Axit béo omega-3 chuỗi dài nguồn gốc hải sản[eicosapentaenoic acid, C20:5n-3 (EPA) và docosahexaenoic acid, C22:6n-3 (DHA)] giảm nồng độ triglyceride lúc đói và sau ăn theo kiểu phụ thuộc liều. Khoảng 3-4 g/ngày EPA và DHA giảm triglyceride máu 20-50%, HDL-C tăng nhẹ khoảng 5% ^[16]. Khi giảm nồng độ triglyceride, axit béo omega-3 có thể gây tăng nồng độ LDL-C do chuyển VLDL sang LDL. Axit béo omega-3 chứa 20 – 80% EPA và DHA tùy loại chế phẩm. Tác dụng phụ của liều cao axit béo omega-3 bao gồm vị giác và ợ hơi mùi cá. Ngoài ảnh hưởng của lên nồng độ triglyceride, chế độ ăn giàu axit béo omega-3 có các kết cục dương tính lên bệnh tim mạch.

Niacin

Với liều 500-2000 mg/ngày, niacin giảm triglyceride 10-30%, tăng HDL-C 10-40%, và giảm LDL-C 5-20% ^[17]. Mặc dù liều cao hơn của niacin với thời gian tác dụng trung bình được sử dụng nhưng liều tối đa của niacin tác dụng dài là 2000 mg/ngày, cần tăng dần liều từ từ theo thời gian. Niacin làm phóng thích prostaglandin D2 từ các tế bào da, gây dãn mạch. Tác dụng phụ thường gặp nhất là đỏ da, thường xảy ra ở vài liều đầu tiên. Tác dụng phụ này xảy ra 15 đến 30 phút sau khi uống và điển hình kéo dài 15 đến 30 phút. Bệnh nhân nên uống niacin sau ăn và sử dụng thuốc aspirin không có vỏ bao trước ăn để giảm đỏ da. Biến chứng nặng nhất của điều trị niacin là độc tính trên gan (phụ thuộc liều), và điều trị nên đi kèm theo dõi xét nghiệm chức năng gan. Các tác dụng phụ khác của niacin bao gồm rối loạn dung nạp glucose và tăng axit uric máu. Niacin có thể được sử dụng an toàn ở các bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose và ở bệnh nhân đái tháo đường đang điều trị thuốc uống hoặc insulin có kiểm soát đường huyết trung bình hoặc tốt nhưng có thể chuyển rối loạn dung nạp glucose sang đái tháo đường ở một số bệnh nhân. Niacin có thể tăng nồng độ axit uric do ức chế bài tiết và có thể thúc đẩy hoặc làm nặng thêm gút nếu bệnh nhân không được điều trị allopurinol. Niacin bị chống chỉ định ở bệnh nhân loét dạ dày tiến triển.

Statin

Statin ức chếhydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase, có tác dụng giảm triglyceride trung bình, khoảng 10-15%, phụ thuộc liều. Liều cao statin có hiệu quả mạnh như atorvastatin 80 mg hoặc rosuvastatin 40 mg, có thể hạ triglyceride huyết tương 25-30%. Đơn trị statin không nên là điều trị đầu tay để giảm nồng độ triglyceride ở bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng. Tác dụng phụ của statin xảy ra ở khoảng 5-10% bệnh nhân.  Triệu chứng cơ bao gồm từ chuột rút cẳng chân đến yếu cơ ở khoảng 10% bệnh nhân, trong khi ly giải cơ vân hiếm xảy ra ^[18]. Các tình trạng thúc đẩy bệnh cơ nặng bao gồm lớn tuổi, suy thận, sử dụng nhiều thuốc và bệnh cấp tính. Statin làm tăng nhẹ men gan (đến 3 lần giới hạn trên bình thường) có thể được dung nạp an toàn.

Orlistat

Orlistat, một thuốc ức chế lipase ruột, được sử dụng để giảm cân, có thể giảm nồng độ triglyceride sau ăn. Đây là phương pháp giảm hấp thu mỡ, có thể hữu ích ở bệnh nhân tăng chylomicron máu lúc đói. Orlistat được sử dụng phối hợp với fibrate. Tác dụng phụ bao gồm chướng bụng,  tiêu chảy, tiêu không tự chủ và có liên quan với lượng mỡ trong chế độ ăn. Một số trường hợp tổn thương gan nặng hiếm xảy ra liên quan với orlistat.

Bảng 4. Các thuốc điều trị tăng triglyceride máu nặng

Thuốc	Liều lượng	Giảm triglyceride	Thận trọng hoặc chống chỉ định	Bàn luận
Fenofibrate	130 -200 mg/ngày	# 50%	Suy gan hoặc suy thận	Fibrate tốt nhất phối hợp với statin
Gemfibrozil	600 mg 2 lần/ngày	# 50%	Suy gan hoặc suy thận	Tránh phối hợp với statin
Statin	Thay đổi, giảm LDL càng nhiều thì giảm triglyceride càng nhiều	# 25%	Xơ gan mất bù; bệnh thận giai đoạn cuối	Không phải là điều trị hàng đầu ở bệnh nhân triglyceride > 1000 mg/dL; atorvastatin, fluvastatin được ưa thích ở bệnh nhân suy thận do ít bài tiết qua thận
Axit béo Omega-3	2 g 2 lần/ngày (840 mg DHA/EPA mỗi liều)	# 25-50% (đơn trị liệu), # 30% (điều trị phối hợp)	Dị ứng với cá	Đầy hơi, có thể tăng đường huyết và LDL, nguy cơ xuất huyết thấp
Axit nicotinic	1-2 g/ngày, chỉnh liều từ liều thấp nhất	15-35%	Bệnh gan tiến triển; loét dạ dày tiến triển; xuất huyết động mạch	Có thể gây tăng đường huyết do tăng đề kháng insulin
Orlistat	120 mg 3 lần/ngày	15-35%	Rối loạn chức năng gan nặng	Có thể cản trở hấp thu thuốc, nhất là vitamin tan trong mỡ
Insulin	0,1-0,3 UI/kg/giờ TTM, duy trì đường huyết 140-180 mg/dL hoặc TDD insulin nền/bolus	Thay đổi, > 50% ở một số ca	Hạ đường huyết	Hữu ích ở bệnh nhân đái tháo đường

4.5 Các biện pháp điều trị khác

Insulin

Insulin làm tăng hoạt tính lipoprotein lipase, do đó thúc đẩy thoái giáng chylomicron. Insulin (cùng với glucose nếu cần để duy trì đường huyết bình thường) là một biện pháp hạ triglyceride hỗ trợ hữu ích cho các thuốc uống thậm chí ở các bệnh nhân không đái tháo đường. Insulin đường tĩnh mạch được chỉnh liều bằng cách theo dõi đường huyết mỗi giờ. Mục tiêu sử dụng insulin ở bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng không phải là kiểm soát đường huyết chặt chẽ mà là duy trì hoạt hóa LPL bằng insulin ngoại sinh và tránh hạ đường huyết. Không có khuyến cáo chính thức từ các Hội chuyên ngành, phác đồ insulin được đề nghị là: 0,1-0,3 UI/kg/giờ; không cần bolus insulin; truyền dung dịch chứa dextrose khi đường huyết < 180 mg/dL, duy trì đường huyết 140 – 180 mg/dL ^[3]. Insulin tiêm dưới da cũng có thể hạ triglyceride thành công. Hạn chế chính của insulin tiêm dưới da là không thể điều chỉnh liều nhanh khi cần, nhất là ở các bệnh nhân không có đái tháo đường. Insulin nền tiêm dưới da có thể được sử dụng ở bệnh nhân cần điều trị dài hạn insulin sau khi hạ đáng kể triglyceride bằng insulin đường tĩnh mạch.

Heparin

Heparin được sử dụng ở một số ca như điều trị hỗ trợ viêm tụy cấp do tăng triglyceride máu nặng. Mặc dù heparin có thể tăng nồng độ LPL trong máu nhưng tác dụng này ngắn hạn và heparin làm tăng thoái giáng LPL tại gan. Do đó, heparin không được sử dụng thường quy trong điều trị tăng triglyceride máu nặng.

Thay huyết tương

Được áp dụng lần đầu tiên vào năm 1978, thay huyết tương được chứng minh hạ nồng độ triglyceride đáng kể và nhanh chóng ^[19]. Kể từ lần đầu tiên đó, thay huyết tương được sử dụng trong một số nghiên cứu hàng loạt ca. Tần suất và thời gian tối ưu của thay huyết tương chưa rõ do không có dữ liệu từ các nghiên cứu lớn hơn. Một bài tổng quan đề nghị sử dụng thay huyết tương như điều trị hàng đầu miễn là đường huyết bình thường, thay huyết tương có thể bắt đầu trong vòng 48 giờ sau chẩn đoán và bệnh nhân có thể dung nạp đường tĩnh mạch trung tâm ^[20]. Mặt khác, hướng dẫn từ Hiệp Hội Lọc máu Hoa Kỳ (American Society of Apheresis) không khuyến cáo thay huyết tương là điều trị hàng đầu hoặc hàng thứ hai ở các bệnh nhân viêm tụy cấp do tăng triglyceride máu nặng nhưng đề nghị thay huyết tương dựa vào tình trạng từng trường hợp ^[21]. Khi cần thay huyết tương, Hiệp Hội khuyến cáo điều trị mỗi ngày trong 1 – 3 ngày đến khi đạt mục tiêu nồng độ triglyceride. Mặc dù thay huyết tương hạ nhanh triglyceride nhưng đây là biện pháp xâm lấn (cần có catheter lọc máu), đắt tiền, và có thể không có sẵn ở bệnh viện. Đó là một lựa chọn cho các bệnh nhân không đáp ứng chế độ ăn hạn chế mỡ, kiểm soát đường huyết bằng insulin, và điều trị các thuốc như fibrate, axit béo omega-3. Việc sử dụng thay huyết tương thường quy không được khuyến cáo nếu không có dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh vai trò của thay huyết tương với các biện pháp ít xâm lấn khác. Bảng 5 liệt kê một số nghiên cứu về thay huyêt tương trong điều trị tăng triglyceride máu nặng.

Bảng 5. Các nghiên cứu về thay huyết tương trong tăng triglyceride máu nặng

Nghiên cứu	Phương pháp thay huyết tương	Triglyceride
Chen và cộng sự (94 bệnh nhân) [22]	Huyết tương tươi đông lạnh và albumin	Trong hầu hết nghiên cứu, giảm ý nghĩa (thường > 60%)
Gubensec và cộng sự (50 bệnh nhân) [23]	Albumin
Yeh và cộng sự (18 bệnh nhân) [24]	Huyết tương tươi đông lạnh và albumin, lọc màng đôi
Stefanutti và cộng sự (17 bệnh nhân) [25]	Albumin

4.6 Hướng điều trị trong tương lai

Liệu pháp gen được sử dụng để điều trị thiếu LPL. Liệu pháp này bao gồm  nhiều lần tiêm bắp biến thể LPL tăng hoạt với vector virus. Các nghiên cứu đầu tiên cho thấy giảm tỉ lệ viêm tụy cấp; tuy nhiên điều trị này có tác dụng thoáng qua lên nổng độ triglyceride. Trong một nghiên cứu nhãn mở 3 tháng, LPLS447X-adeno-associated virus subtype 1 (AAV1) vector 1,2 được tiêm vào cơ cẳng chân của 8 bệnh nhân thiếu LPL ^[26]. Thuốc được dung nạp tốt và không có biến cố nặng. Tại thời điểm 12 tuần, nồng độ triglyceride giảm ý nghĩa ở nhóm liều thấp và liều cao lần lượt là 27% và 41% (p < 0,007). Điều trị này cho phép bệnh nhân thiếu LPL ổn định chylomicron máu sau ăn. Liệu pháp gen có thể trở thành công cụ hữu ích để đạt kiểm soát lâu dài tăng triglyceride máu nặng trong tương lai.

Ức chế protein vận chuyển ty thể có tác dụng hạ triglyceride. Các thuốc này đang được phát triển nhưng nhiều thuốc bị ngưng lại do gan nhiễm mỡ và độc tính gan. Lomitapide phối hợp ezetimibe giảm triglyceride và LDL-C ở các bệnh nhân tăng cholesterol máu trung bình. Thuốc ức chế protein vận chuyển ty thể chuyên biệt cho ruột đang được phát triển, hạ nồng độ triglyceride có thể do giảm sản xuất chylomicron mà không gây độc tính gan ^[27].

Điều trị bằng các oligonucleotide kháng apoC-III hoặc phospholipase A2 không phụ thuộc canxi (liên quan sản xuất VLDL và chylomicron) hạ nồng độ triglyceride ở các mô hình động vật ^[28]. Tuy nhiên, tác dụng của điều trị tiềm năng này ở người cần được kiểm nghiệm.

Một số tác giả đề nghị các bệnh nhân thiếu LPL nên chủng ngừa cúm, do virus cúm có liên quan với viêm tụy cấp và có tình trạng nhập viện theo mùa của các bệnh nhân này sau nhiễm trùng hô hấp. Thực ra, cúm H1N1 có ảnh hưởng chuyển hóa lipid ở heo ^[28].

5.      KẾT LUẬN

Tóm lại, tình trạng tăng triglyceride máu nặng  làm tăng tỉ lệ viêm tụy cấp và trong phần lớn các nghiên cứu có liên quan với nguy cơ tim mạch. Nguyên nhân của tình trạng này thường là phối hợp các nguyên nhân di truyền và thứ phát. Hầu hết các bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng cần được điều trị bằng cách phối hợp điều chỉnh lối sống và các thuốc hạ lipid máu với các cơ chế chế tác dụng khác nhau. Fibrate là điều trị hàng đầu đối với bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng. Các thuốc uống hạ triglyceride khác có thể xem xét phối hợp như axit béo omega-3, niacin, statin liều cao và orlistat. Các biện pháp can thiệp như truyền insulin hoặc thay huyết tương hữu ích ở các bệnh nhân chọn lọc hoặc trong trường hợp cấp cứu. Liệu pháp gen và các điều trị mới hơn đang hứa hẹn nhưng cần nhiều nghiên cứu để đánh giá tính an toàn và hiệu quả.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Christian JB, et al. Prevalence of severe (500 to 2,000 mg/dL) hypertriglyceridemia in United States adults. Am J Cardiol 2011; 107: 891-897.
2.    Brunzell JD, Bierman EL. Chylomicronemia syndrome, Interaction of genetic and acquired hypertriglyceridemia. Med Clin North Am 1982; 66: 455-468.
3.    Schaefer EW, et al. Management of severe hypertriglyceridemia in the hospital: a review. Journal of Hospital Medicine 2012; 7 (5): 431-8.
4.    Yuan G, et al. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ 2007; 176: 1113-1120.
5.    Priore Oliva C, et al. Inherited apolipoprotein A-V deficiency in severe hypertriglyceridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 411-417.
6.    Hegele RA, et al. A polygenic basis for four classical Fredrickson hyperlipoproteinemia phenotypes that are characterized by hypertriglyceridemia. Hum Mol Genet 2009; 18: 4189-4194.
7.    Toskes PP. Hyperlipidemic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 1990; 19: 783-791.
8.    Anderson F, et al. Dyslipidaemic pancreatitis clinical assessment and analysis of disease severity and outcomes. Pancreatology 2009; 9: 252-257.
9.    Havel RJ. Pathogenesis, differentiation and management of hypertriglyceridemia. Adv Intern Med 1969; 15: 117-154.
10.     Kimura W, Mossner J. Role of hypertriglyceridemia in the pathogenesis of experimental acute pancreatitis in rats. Int J Pancreatol 1996; 20: 177-184.
11.     Lioret Linares C, et al. Acute pancreatitis in a cohort of 129 patients referred for severe hypertriglyceridemia. Pancreas 2008; 37: 12-13.
12.     Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-2497.
13.     Rouis M, et al. Therapeutic response to medium-chain triglycerides and omega-3 fatty acids in a patient with the familial chylomicronemia syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 1400-1406.
14.     Berglund L, et al. Evaluation and Treatment of Hypertriglyceridemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(9): 2969–2989.
15.     Keech A, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1849–1861.
16.     Musa-Veloso K, et al. Long-chain omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid dose-dependently reduce fasting serum triglycerides. Nutr Rev 2010; 68:155–167.
17.     Musa-Veloso K, et al. Long-chain omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid dose-dependently reduce fasting serum triglycerides. Nutr Rev 2010; 68:155–167.
18.     Graham DJ, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004; 292:2585–2590.
19.     Betteridge DJ, et al. Treatment of severe diabetic hypertriglyceridaemia by plasma exchange. Lancet 1978; 1: 1368.
20.     Tsuang W, et al. Hypertriglyceridemic pancreatitis: presentation and management. Am J Gastroenterol 2009; 104: 984-991.
21.     Szczepiorkowski ZM, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice – evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apher 2010; 25: 83-177.
22.     Chen JH, et al. Therapeutic plasma exchange in patients with hyperlipidemic pancreatitis. World J Gastroenterol 2004; 10: 2272-2274.
23.     Gubensek J, et al. Treatment of hyperlipidemic acute pancreatitis with plasma exchange: a single-center experience. Ther Apher Dial 2009; 13: 314-317.
24.     Yeh JH, et al. Plasmapheresis for hyperlipidemic pancreatitis. J Clin Apher 2003; 18: 181-5.
25.     Stefanutti C, et al. Therapeutic plasma exchange in patients with severe hypertriglyceridemia: a multicenter study. Artif Organs 2009; 33: 1096-1102.
26.     Stroes ES, et al. Intramuscular administration of AAV1-lipoprotein lipase S447X lowers triglycerides in lipoprotein lipase-deficient patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 2303-2304.
27.     Chandler CE, et al. CP-346086: an MTP inhibitor that lowers plasma cholesterol and triglycerides in experimental animals and in human. J Lipid Res 2003; 44: 1887-1901.
28.     Filippatos TD, Elisaf MS. Recommendations for severe hypertriglyceridemia treatment, are there new strategies?. Current Vascular Pharmacology 2014; 12: 598-616.